韓寶惠

上海交通大學教授，內科學主任醫師。任中國抗癌協會肺癌專業委員會全國委員，中國抗癌協會臨床腫瘤多中心協作委員會執行委員，中華醫學會上海分會肺科專業委員會委員兼肺癌組組長。

肺騰導讀

本期原文來自《肺常零距離》訪談採訪韓寶惠教授實錄，在不改變原意的基礎上進行提煉，乾貨較多， 值得收藏哦。

問題一

主持人：肺癌耐葯之後，為什麼還要做第二次檢測？

韓寶惠：過去二三十年，肺癌治療缺乏有效手段，晚期不開刀的病人，生存期往往低於一年，而現在進入了靶向精準治療時期，患者生存期得到提升，也就能接受一線、二線、三線和後線治療，通過反覆活檢，來獲取腫瘤組織的生物學信息給治療做參考。之所以會產生耐葯，是因為通過化療、靶向葯或是免疫治療等手段，殺死大批腫瘤細胞之後，一些抵抗力強的細胞就留下，成為腫瘤的主要細胞群，就有了耐藥性。

正因如此，需要通過穿刺活檢來做腫瘤生物學的再分析，才能判斷耐葯的產生機制，再針對性進行下一步治療。活檢為什麼做了再做？因為經過治療之後，腫瘤細胞的作用機制和生長方式已經產生了較大變化，所以我們要知己知彼，方能百戰百勝。

主持人：所以當醫生推薦進行二次檢測，應當感到慶幸還有治療手段，千萬不要認為是重複檢查。

韓寶惠：二次活檢是後續精準治療的基礎，以往醫生只能根據文獻和大概數據選擇治療方案，但通過活檢，能夠實現個性化方案制定。對耐葯發生機制判斷更加精準，治療也更有效、更安全。

問題二

主持人：目前二次活檢主要方式有哪些？

韓寶惠：腫瘤在進展過程中非常複雜，二次活檢的方式跟腫瘤發生PD（Progressive Disease，出現一個或多個新病灶和/或已有的非靶病灶明確進展））有關。根據不同的轉移地位，採取不同的檢測手段和方法，我們概括為用穿刺來做細胞學和組織學檢測。

經氣管穿刺活檢，經皮進行CT定位和超聲波定位下的病灶組織穿刺活檢，而漿膜積液如胸腔積液、心包積液和腹腔積液，都可以通過穿刺法來取得細胞學標本，進行二次檢測。除此之外，如果體表淋巴結轉移或是病灶可切除，也可以通過外科微創手術獲得標本，來判斷腫瘤複發機制。

問題三

主持人：患者都有哪些關於二次活檢的誤區？有人說穿刺多了會造成癌症轉移，產生併發症，這種說法怎麼看？

韓寶惠：任何事情都不是絕對的，穿刺有極低的幾率（可能是百分之一、千分之一）帶來併發症，但是它的利益遠遠超出弊端，穿刺能夠利於後續治療、克服耐葯，所以千萬不要顧慮。癌症晚期腫瘤主要是通過血管和淋巴道，以腫瘤細胞的擴散來進行轉移的，腫瘤的轉移和穿刺並沒有強關聯，更何況在穿刺後的精準治療，受益遠遠大於穿刺造成微小轉移的概率。

問題四

主持人：當患者轉移的部位較多，有原發灶、轉移灶，有胸腔轉移後的胸水，那麼這種不同組織活檢，應該選取哪些組織？

韓寶惠：當病人出現了失控（PD）的狀況，對於活檢部位的時間順序並沒有定義。但臨床實踐中，應當儘可能多次活檢。腫瘤存在異質性，原發病灶和轉移病灶可能存在差異，有的有突變、有的沒有產生突變，任何一種情況都有可能存在。所以應當在保障安全的前提下，儘可能對多病灶進行活檢，多點取樣來獲取整個腫瘤進展的全貌，得以指定更合理的方案。

問題五

主持人：血液檢測如今很熱門，但會不會產生假陰性甚至假陽性的問題？

韓寶惠：血液檢查是相對無創的新興技術，未來可期，但目前血液檢測技術離臨床應用還有差距，它的敏感、特異性、假陰性率高，假陽性率相對第一點。目前各種檢測方法都會將假陽性率控制到最低，目前和組織學精標進行比對，達到50%至60%的一致率。因為費用昂貴、耗時長，所以血液檢測進適用於驅動基因的檢測，不能檢測到細胞類型轉化、免疫組化等信息。如腺癌在治療後轉變為小細胞癌，就只能通過組織學和細胞學進行精準檢測。

問題六

主持人：當患者發生耐葯以後，沒有條件做檢測，能否根據經驗進行下一步治療呢？

韓寶惠：實際上治療指南強調，任何治療決策都要有依據，依據就是根據腫瘤耐葯之後的生物學行為來選擇下一步治療策略。

當患者沒條件做檢測時，這種情況並非常態，所以當許多病人因為年老體弱等情況「試用」某種治療方案，醫生和患者都要以安全第一、療效第二的前提下來進行下一步決策。

答患者問

主持人：我們搜集了一些比較有代表性的患者提問，這些提問更加細一些。

問題一，絡氨酸激酶抑制靶向葯能不能和血管抑制靶向葯一起應用？如患者在服用易瑞沙時能不能同時注射貝伐珠單抗？

韓寶惠：可以，但要注意貝伐單抗的禁忌症，貝伐單抗有毒性，高血壓、蛋白尿出血、鱗癌大空洞都不建議使用。那麼對於EGFR敏感突變的病人來說，用上TKI又沒有血管靶向的反指針，在安全前提下，加上抗血管的貝伐珠單抗和TKI聯用，就能獲得比單葯更高的療效，單用TKI 9-11個月，加上貝伐珠單抗可達到16.8個月，接近17個月。

主持人：問題二，通過一代靶向葯中途更換其它一代靶向葯，如易瑞沙和凱美納換著吃，能否讓耐葯延長？中斷靶向葯採用化療能不能延遲耐葯反應？

韓寶惠：同一代葯，機制相同，耐葯的原理也相同，所以這樣做不能使耐葯延長。但化療和靶向葯輪替也不太推薦，它沒有延長耐葯和控制時間，反而讓療效大打折扣。

主持人：謝謝。問題三，是患者因為恐懼耐葯，所以對活檢比較信任，是否可以間斷使用活檢來發現耐葯問題的出現？

韓寶惠：不建議在靶向藥物有效的情況下進行反覆穿刺活檢，這樣做沒有意義。只有在免疫治療時，當免疫細胞進入，導致腫瘤暫時擴大，為了區分它是真性進展還是假性進展，這時就需要通過活檢查看淋巴細胞是否有所增長，但對於化療和靶向治療來說，不存在這種情況。

主持人：問題四，患者在一代藥物耐葯以後先化療，是等化療耐受不了了進入三代還是直接進入三代呢？

韓寶惠：我們國家三代藥物剛上市，國外也僅僅早一年左右，還沒有相關研究。如果一代耐葯又有790M突變，不建議先用化療而是建議用9090奧西替尼進行後續治療。從兩者對比來看，奧希替尼的R率（客觀緩解率 ORR，Objective Response Rate。指腫瘤縮小達到一定量並且保持 一定時間的病人的比例，包括CR+PR的病例）、疾病控制時間和生活質量都高於化療，所以應該優先奧希替尼等出現耐葯後再考慮其它治療。

主持人：在現場互動時我們收集到了問題五，患者在服用靶向葯時效果不錯，但最近出現了肺栓塞，靶向葯和華法林在服用上有什麼要注意的？

韓寶惠：靶向葯產生肺栓塞行為較少，但抗腫瘤血管藥物如貝伐珠單抗、恩度、多血管靶向治療都容易產生肺栓塞和血塞時間。靶向葯作用於是腫瘤細胞的VEGF或突變的基因，因此腫瘤是有高凝狀態，但是TKI 或者靶向治療非常有效的話，高凝狀態會由於治療有效得到緩解，所以他的肺栓塞治療關係不大。而且我覺得華法林治療和這個靶向藥物是不矛盾的。

主持人：提醒患者，如果不是使用血管內皮抑製劑這種靶向葯，那麼其它靶向葯還是比較安全的。最後一個問題由現場提出，一位患者問，她游鱗癌的皮下轉移，這種情況有什麼建議？

韓教授：鱗癌是和吸煙相關的的細胞學類型，所以最好對皮下轉移和鱗癌原發病灶做一個基因檢測。據報道，鱗癌發生基因突變的比例不低，在10%左右，如果有基因突變，用上靶向治療效果更好、治療手段更多。

我的建議如果有皮下轉移，可以把轉移病灶通過小手術切除，再進行基因測序。如果有靶向治療，那麼要用靶向治療，如果是野生型的，沒有驅動基因，則以化療為主。

而化療失敗以後還有二線化療，二線後如果有可以考慮對鱗癌療效不錯的免疫治療。

主持人：謝謝韓教授今天給我們帶來這些寶貴的經驗，謝謝。