·綜述·

呼出氣一氧化氮測定在哮喘診療中的研究進展

李為春

（泰州市第二人民醫院內科，江蘇 225500）

[摘要] 呼出氣一氧化氮（FeNO）作為氣道炎症生物標誌物，是反映上下氣道炎性反應程度的指標。哮喘（包括咳嗽變異性哮喘）主要以嗜酸性粒細胞性氣道炎症反應為主，由Th2介導的免疫應答反應引起。FeNO檢測可作為診斷哮喘程度、評估哮喘治療有效性及預防哮喘複發的指標，較其他無創氣道炎症檢測技術優勢顯著，是一種有價值的評估工具，在呼吸道炎症疾病研究中受到越來越廣泛的關注。

[關鍵詞] 呼出氣一氧化氮；哮喘；氣道炎症；氣道高反應性

哮喘是一種常見的氣道慢性炎症性疾病，隨著對哮喘發病機制、治療方法研究的不斷深入，許多新的檢測技術如呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）檢測、呼出氣冷凝液分析（exhaled breath condensate，EBC）、嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）檢測分析等逐漸被用於臨牀。其中呼出氣一氧化氮（FeNO）檢測技術在哮喘診斷、治療監測方面的優勢突顯[1-2]。應用FeNO檢測進行哮喘的診斷和指導治療已經相當普遍[3-5]。本文就哮喘患者FeNO含量測定在哮喘氣道炎症中的研究進展概述如下。

1 FeNO測定在哮喘診斷、治療監測中的應用

1.1 FeNO測定應用於哮喘診斷哮喘臨牀診斷的傳統方法主要是依據患者的肺功能、體徵、病史等綜合評估。大量研究表明，哮喘發病過程中嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞等以及炎性介質白三烯（leukotrienes，LTs）、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、白介素5（interleukin，IL-5）等都有重要作用，在急性發作期和慢性發作期參與的細胞種類及炎性介質也有所不同，表明哮喘發病機制的複雜性及炎症類型的多樣性。一些輕度哮喘患者的肺功能可能是正常的，且無臨牀癥狀，但其氣道炎症依然存在[6]。其他的一些呼吸系統疾病，如慢性阻塞性肺氣腫、過敏性鼻炎、咳嗽變異性哮喘、肺炎支原體肺炎等與哮喘發病機理有很多相似之處，又存在很多區別。因此，僅僅依據生理參數而沒有評估潛在的炎症反應對於哮喘診斷來說是不夠的，有可能延誤或過度治療。1991年首次發現哮喘患者FeNO水平較正常人明顯升高，用糖皮質激素治療可顯著降低，之後相繼有大量研究報道FeNO測定在哮喘及其他呼吸系統疾病炎症診斷、監測及管理中的作用。正常人氣道中的FeNO濃度較低（<>[7]。可將33.9ppb作為診斷哮喘的閾值[8]，當FeNO測定值超過閾值時，提示哮喘可能複發或者已經複發。

1.2 FeNO濃度測定應用於哮喘治療哮喘的治療主要採用以吸入糖皮質類激素為主，輔以其他措施治療的綜合治療方法。部分患者對激素治療非常敏感，治療後FeNO水平可迅速下降，此類患者FeNO水平與激素療效之間存在顯著相關性，研究表明其氣道主要以嗜酸性粒細胞浸潤為主[9]。有學者提出以FeNO達標為依據的哮喘治療新方法，分為激素升級治療有反應患者（FeNO>30ppb）和無效患者（FeNO<>[10－11]。部分患者對激素治療不敏感甚至有抵抗性，還有部分患者在長期使用高劑量糖皮質激素後會出現很多不良反應，如口腔念珠菌病、發聲困難、聲音嘶啞、白內障等，兒童表現最明顯的就是生長發育緩慢。

鑒於糖皮質類激素治療存在的弊端，研究者不斷探索其他的有效治療方法，包括白三烯受體抗結劑、抗IgE、抗IL-13以及抗IL-5抗體，都可以特異性作用於Th2信號通路，進而有效控制氣道炎症。在小鼠氣道炎症模型中，採用中藥提取物白花前胡香豆素治療，可以降低氣道敏感性以及Th2細胞介導的免疫應答反應[12]。可溶性環氧化物酶也可以減輕氣道炎症及高反應性[13]。當然，在這些藥物治療過程中，反映氣道炎症情況及療效的最直觀、敏感的指標即為FENO含量。通過監測患者或者實驗動物模型中FeNO濃度的動態變化可及時指導治療、調整方案、選擇最佳劑量，這對於臨牀上防止激素濫用、過度治療及降低複發率都是非常重要的[14]。

1.3 FeNO濃度測定的影響因素FeNO濃度的測定會受到一些個體內在因素或外部因素的幹擾。選取的研究對象年齡層次不同會導致FeNO的水平測定有差異，兒童隨著年齡的增長FeNO的基礎測定量會有所升高，老年人羣的平均FeNO的水平要比中年人羣高。樣本量大小、吸煙、病毒感染、過敏、長期食用含亞硝酸鹽類食物甚至環境污染都有可能導致FeNO的水平發生變化。應用FeNO作為評估指標時採用的計算方法，包括FEV1、FEV1%預計值、FVC、FEV1/FVC等也可以引起FeNO測定絕對值的差異。測定設備精密程度也會影響FeNO濃度的測定。臨牀上應用FeNO作為哮喘診斷和治療指導指標時，要充分考慮這些變數因素的存在。

2 FeNO與哮喘氣道炎症及氣道高反應性

2.1 FeNO水平與氣道炎症的相關性氣道炎症是哮喘的本質，它的持續存在和癥狀反覆發作是哮喘的主要特點。研究證實，支氣管哮喘患者不管是在急性發作期還是在緩解期，氣道炎症始終存在，且大多數被認為是嗜酸性或嗜中性粒細胞性炎症反應。在對部分中國兒童哮喘、過敏性鼻炎的研究過程中，將FeNO作為氣道炎症標記物，其濃度與氣道炎症程度呈正相關[15]。近期有研究者對兩種NO便攜設備測定FeNO與誘導痰嗜酸性粒細胞計數之間的相關性進行比較，結果顯示年齡、體質指數、吸煙史及哮喘狀態均不影響FeNO水平及其與誘導痰嗜酸性粒細胞計數的相關性[16]。在兒童或老年人使用EOS檢測難以操作時，FeNO可以替代檢測。而且嗜酸性粒細胞性炎症反應與支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）、誘導痰嗜酸性粒細胞計數（induced sputum eosinophil count，ISE）、血清嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、總IgE等各種嗜酸性炎症指標密切相關[16]。小鼠用鼻病毒感染後，促炎性細胞因子、Th2細胞因子及化學趨化因子表達上調而一些細胞調節因子的表達下調，導致氣道嗜酸性粒細胞浸潤程度增高[17]。在過敏性哮喘患者中，約80%兒童和50%成人的氣道炎症是由於肥大細胞和Th2細胞的激活，引起包括白介素4、白介素5、白介素13在內的細胞因子大量產生。白介素4和白介素13可以使氣道上皮細胞及炎症性T細胞中iNOS表達上調，促使FeNO濃度升高[18]。大量研究表明FeNO水平與氣道炎症反應之間有良好的相關性，可以作為反映氣道炎症的敏感、穩定性指標。FeNO已不僅是單獨作為氣道炎症的生物標記，可同時作為氣道炎症和肺功能改變的共同標記物[19]。

2.2 FeNO水平與氣道高反應性的相關性氣道高反應性是哮喘的主要病理生理特徵。哮喘患者氣道中NOS的過度激活會導致炎性細胞募集，除能引起氣道炎症反應，還可誘發氣道高反應性。因此，在控制炎症的同時阻止氣道異常收縮，使氣道反應趨於正常是哮喘治療的重要目標。對成年哮喘患者的研究顯示，FeNO濃度和氣道高反應性程度密切相關[20]，氣道炎症嚴重的患者氣道高反應性也強。若在哮喘發作期間，病毒感染、暴露於過敏原或職業性接觸刺激物均可使哮喘癥狀加劇，炎症反應及氣道反應性均增強。一些沒有哮喘癥狀但是有過敏性鼻炎的患者，也有氣道高反應性，FeNO濃度亦可預測鼻炎患者氣道高反應性的發生率。但也有研究不能重複上述研究結果，對一些哮喘兒童的研究也顯示兩者之間的不一致性[21]。部分哮喘患者用激素治療後FeNO處於正常水平，但仍有氣道高反應性，認為氣道高反應性可能不是通過嗜酸性氣道炎症引起[22]。

FeNO水平與氣道高反應性之間的關係較複雜，兩者的相關性存在著爭議，這是NO本身的特點及氣道高反應性的形成機制決定的。一方面，在生理條件下，氣道巨噬細胞和上皮細胞中的L-精氨酸在NO合酶（NOS）的催化作用下合成NO，NO可以使氣道平滑肌鬆弛，從而抑制氣道高反應的產生；但同時NO又是導致氣道水腫的血管擴張劑，可以使氣道反應性升高。另一方面，氣道反應有兩個部分構成：穩定型氣道反應，由氣道本身的結構改變產生的；可變型氣道反應，由氣道急性炎症激發產生。因此，氣道構造的改變和炎症的發生都可以引起氣道反應性的變化。如何在氣道反應性發生的複雜背景下將FeNO作為直觀、穩定的指標，有效指導哮喘治療和預防哮喘複發，值得進一步的探討。

3 研究展望

迄今為止，對FeNO測定用於哮喘診斷及管理的價值尚無明確的定論，主要由於很多幹擾因素會影響其測定結果。儘管如此，當我們結合臨牀數據及標準化的肺功能測試來評價糖皮質類激素治療哮喘的反應時，目前的研究結果均肯定FeNO測定的價值。FeNO可以簡單快速、無創、可重複的在Th2介導的炎症反應中提供可辨識的信息。FeNO可以為臨牀糖皮質類激素和生物療法提供額外的診斷、預測及反應性信息，評估治療的依從性。對FeNO監測可以預測病情加劇，可以區別患者哮喘表型。用於哮喘診斷及管理的方法越精確，越可以降低醫療保健成本、提高患者的生活質量。隨著研究的深入，我們希望將FeNO作為一種類似血壓計、血糖儀的病情檢測工具，作為診斷哮喘程度、評估哮喘治療有效性及預防哮喘複發的指標。

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[中圖分類號] R562.2+5

[文獻標誌碼]B

［文章編號］1006-2440（2016）06-0581-04

[收稿日期] 2016-08-09

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