CDE-注射劑滅菌/除菌工藝驗證基本要求及CTD主要研究信息匯總表相關部分撰寫建議
發布日期20121225欄目 化葯藥物評價>>化葯質量控制標題注射劑滅菌/除菌工藝驗證基本要求及CTD主要研究信息匯總表相關部分撰寫建議作者石靖 高楊 蔣煜 張玉琥 李雪梅 張星一 許真玉部門化葯藥學二部正文內容我部在審評申請人按照CTD格式提交的申報資料的過程中，發現各申請人的研究內容以及申報資料的整理有較大的差別，本文主要針對注射劑的滅菌/除菌工藝驗證部分，結合審評中遇到的問題，對該部分的基本要求，以及CTD主要研究信息匯總表相應內容的撰寫，提供一些建議，供申請人參考。需要說明的是，對於注射劑，按照CTD格式整理申報資料時，3.2.P.3.5部分包括工藝驗證資料和滅菌/除菌工藝驗證資料兩部分，本品僅針對滅菌/除菌工藝驗證部分進行闡釋。（一）注射劑滅菌/除菌工藝驗證的基本要求申請人應在申報資料的3.2.P.3.5部分提供完整的帶有簽名和版本號的滅菌/除菌工藝驗證方案和驗證報告，包括驗證的內容、詳細的驗證數據和結果、驗證結論等。由於驗證方案和驗證報告通常為完整的兩份報告，內容較多，可以以申報資料附件的形式提供。目前存在的主要問題是申報資料中僅提供簡單的驗證工作的總結，未提供完整的驗證方案和驗證報告，需申請人關注。注射劑按照工藝通常可以分為終端滅菌工藝產品和無菌生產工藝產品，其滅菌/除菌無菌工藝驗證的內容也有較大的差別。下面分別針對終端滅菌工藝產品和無菌生產工藝產品進行闡述。1、終端滅菌產品的滅菌工藝驗證1）熱分佈試驗熱分佈試驗考察滅菌過程中滅菌櫃各個不同位置的溫差狀況，為下一步的熱穿透試驗提供數據支持。熱分佈考察通常分為空載熱分佈和裝載熱分佈考察，需連續進行三個批次，以保證數據的重現性。熱分佈試驗主要包括：探頭分佈情況；滅菌溫度和時間的設置；裝載方式和所用樣品情況；空載條件下最高溫度和最低溫度的最大波動數據，冷點的位置和溫度；裝載條件下最高溫度和最低溫度的最大波動數據，最冷點和最低溫度；試驗結論等。裝載熱分佈試驗中應說明所用樣品批號、批量、裝載方式等。如未採用申報產品進行裝載熱分佈考察，應明確說明試驗所採用的樣品的名稱、組成、規格、包裝形式、裝載方式，並評估所採用的樣品和裝載方式是否能充分反映樣品的實際情況。2）熱穿透試驗熱穿透試驗是考察滅菌櫃和滅菌程序對待滅菌產品適用性的一項試驗，因此熱穿透試驗一般應採用擬申報的產品進行，並明確產品的批號、批量和裝載方式。在熱穿透試驗中，溫度探頭應插入待滅菌產品中，插有溫度探頭的產品的安放位置包括熱分佈試驗確定的冷點和高溫點。熱穿透試驗中除了關註上述熱分佈考察的內容外，還需關注溫度探頭的安放方式，滅菌過程的最大F0值、最小F0值、平均F0值等。3）微生物挑戰試驗應明確微生物挑戰試驗所採用的生物指示劑的來源、種類、規格（D值與菌數量）、試驗結果，應說明試驗中所採用的生物指示劑的耐熱性及數量對滅菌工藝是否構成必要的挑戰。生物指示劑的耐熱性應大於生產環境和產品中常見污染菌的耐熱性。4）滅菌前微生物負荷的控制除了對滅菌過程的監控外，還應該說明滅菌步驟之前採取了哪些措施監控藥液的微生物負荷，並提供相關的驗證數據；應提供滅菌前產品中的污染菌及其耐熱性的監控方法與測定結果；藥物溶液在滅菌前的最長放置時間等等。按照目前的技術要求，對於採用終端滅菌工藝的產品，如採用過度殺滅滅菌法，在驗證工作中應該重點關注熱分佈和熱穿透的考察，如採用殘存概率滅菌法，除了考察熱分佈和熱穿透以外，還應該關注微生物挑戰試驗和滅菌前微生物負荷的控制。2、無菌生產工藝產品的無菌工藝驗證1）培養基模擬灌裝試驗培養基模擬灌裝試驗是除菌過濾產品驗證的關鍵部分，培養基灌裝試驗報告主要包括灌裝試驗進行的時間、培養基種類、灌裝批次、灌裝量、灌裝時的具體工藝參數、檢驗結果等基本信息。培養基模擬灌裝試驗的設計應考慮實際生產的最差條件，應評估試驗設計能否涵蓋擬申報品種生產過程中的各種情況。2）過濾系統的驗證應提供過濾除菌系統和過濾除菌步驟的具體信息，包括：除菌過濾系統的基本信息（供應商、過濾器種類和型號等）；除菌過濾步驟的具體工藝參數；過濾系統使用期限（如批次或過濾液的體積等）；過濾前藥液微生物負荷情況；過濾開始至灌封結束藥液放置時間等。應進行過濾除菌系統適應性的驗證，主要包括：①過濾前後的濾膜完整性測試，包括具體測定方法和結果；②微生物截留試驗：挑戰微生物情況（種類、用量）、過濾的具體操作（過濾時間、溫度、壓力、流速等）、截留過濾器、試驗結果；③相容性研究：對於普通的溶液型注射液，可說明濾器供應商是否進行了濾器相容性研究，並提供供應商總結性的報告；對於特殊的注射液，如脂肪乳注射液等，應單獨進行藥液與濾器的相容性研究。對於採用無菌生產工藝的產品，如採用過濾除菌工藝，在驗證工作中應該重點關注培養基模擬灌裝試驗和過濾系統的驗證，如採用無菌分裝工藝，在驗證工作中重點關注培養基模擬灌裝試驗（二）CTD主要研究信息匯總表中相關內容撰寫的建議完整的滅菌/除菌工藝驗證方案和驗證報告應該作為申報資料的一部分進行提交，在CTD主要研究信息匯總表中的「2.3.P.3.4 工藝驗證和/或評估」中，應對驗證工作的重點內容進行總結，除了說明驗證報告/方案的名稱、版本號以外，總結的內容應包含①各項驗證工作中所採用的樣品的情況；②驗證涉及的關鍵項目和可接受的範圍；③驗證主要結果和結論；④偏差的出現。總結應簡練、明確、篇幅不宜過長，可以表格的形式表述，也可以採用文字簡述的方式。下面提供兩個匯總表撰寫示例作為參考，申請人在實際工作時，應根據申報產品的特性酌情對總結內容進行調整。例1：殘存概率滅菌法的滅菌工藝驗證總結本品滅菌條件為XXXX，實際生產時的滿載裝量為XXX。採用批號為XXXX的樣品進行了滅菌工藝驗證，熱分佈/熱穿透試驗在XXXX條件下進行，具體裝載方式和探頭分佈為XXX。（如果熱分佈/熱穿透試驗未採用申報產品進行，應說明熱分佈/熱穿透試驗所採用的樣品的具體信息和採用該樣品的合理性）驗證結果如下：
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