近日，復旦大學生命科學學院、遺傳工程國家重點實驗室桑慶副研究員和王磊教授團隊聯合上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院生殖中心匡延平教授團隊合作研究，首次發現了一種新的人類遺傳病，將其命名爲“卵子死亡”。同時，該研究明確了疾病的致病基因爲細胞連接蛋白家族成員PANX1存在突變，並通過細胞水平、爪蟾卵子、鼠模型等多個角度深入揭示了致病機制，即突變通過影響蛋白糖基化、激活通道、加速ATP釋放，致使表型出現。從而證明，“卵子死亡”是一種全新的孟德爾遺傳病及糖基化疾病，也是PANX家族成員異常的首個離子通道疾病。3月28日，研究成果發表於《科學》雜誌子刊《科學轉化醫學》。

　　Pannexin（PANX）與Connexin（Cx）家族是形成細胞之間連接的重要離子通道，它們控制的信號通路在細胞正常生理作用中發揮着關鍵作用。

　　Connexin家族共包括21個成員，其中一些成員產生突變後已被研究人員發現會引起諸多疾病。例如，Cx32突變將導致遺傳性運動感覺周圍神經病；Cx26、Cx31、Cx30突變將導致聽力障礙；Cx46突變將導致白內障等。Pannexin家族由三個成員PANX1，2，3組成，迄今尚未發現任何疾病由此三個成員突變導致。PANX1在2003年被克隆， 隨後的十餘年間，大量研究發現其與炎症、感染、局部缺血等生理病理學過程有關，但未有關於PANX1突變引起人類疾病的報道。同時，研究人員發現，PANX1敲除鼠可育，也不存在其他器官的異常，這些證據似乎又表明PANX1並不重要。

　　該研究首次發現了一種此前從未被報道過的、導致女性不孕及試管嬰兒反覆失敗的全新臨牀表型，即某些患者卵子取出體外放置一段時間或受精後一段時間，會出現退化凋亡的現象，並將這種新疾病命名爲“卵子死亡”。歷時15年，團隊在四個獨立家系中，發現了PANX1存在不同的突變， 明確了此表型符合孟德爾顯性遺傳特點，證明瞭“卵子死亡”是一種全新的孟德爾顯性遺傳病。

　　PANX1爲糖基化蛋白，隨後在細胞及卵子中的系列功能實驗證明，突變會改變PANX1的糖基化模式，被改變的糖基化模式與疾病密切相關，表明“卵子死亡”亦屬於一種新的糖基化疾病。通過體外鼠卵子、爪蟾卵子研究顯示，突變引起PANX1通道異常激活，加速了卵子內部ATP釋放，導致疾病出現。有趣的是，研究發現，四個PANX1 Knock-in突變鼠的生育力均表現正常且無明顯表型。隨後又發現， PANX1在人卵中的表達顯著高於鼠卵，推測這可能是導致突變鼠無表型的原因。研究團隊進一步製作了在卵子特異表達的野生型及突變型PANX1過表達鼠模型，鼠模型表現爲不孕，且準確模擬出了“卵子死亡”的表型。該研究發現了一種人類新的孟德爾遺傳病、糖基化疾病及離子通道疾病“卵子死亡”，揭示了PANX1突變致疾病產生並明確了致病機制，同時提供了首個深入研究PANX1病理學功能的鼠模型。

　　近年來，桑慶、王磊團隊聯合其他研究人員持續關注人類早期生殖異常的遺傳學基礎，相繼在各種國際知名學術期刊發表論文，陸續發現了此過程中的2種新孟德爾遺傳病和5個新致病基因並闡明瞭部分基因的機制。一系列研究擴展了對人類孟德爾疾病的認知，揭示了人類卵子及早期胚胎髮育中隱藏着大量前所未知的新基因，同時爲相關患者的遺傳諮詢及實現輔助生殖中的精準醫學實踐奠定了基礎。