乾貨 | 靠譜 | 實用

　　導語

　　在衆多不同的癌症種類中，肺癌是當之無愧的第一殺手！在全球範圍內，肺癌的發病率一直在飆升。幸好，醫學研究的腳步也一直在加快，在肺癌領域，近期有哪些新進展呢？

　　根據國家癌症中心2019年發佈的最新統計數據顯示，2015年惡性腫瘤發病約392.9萬人，死亡約233.8萬人。平均每天超過1萬人被確診爲癌症，每分鐘有7.5個人被確診爲癌症。

　　本次報告發布數據爲全國腫瘤登記中心收集彙總全國腫瘤登記處2015年登記資料

　　從發病人數看，肺癌位居我國惡性腫瘤發病首位，發病人數爲78.4萬。第二至第十分別爲胃癌、結直腸癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、腦癌、胰腺癌。前10位惡性腫瘤發病約佔全部惡性腫瘤發病的76.70%。

　　這組觸目驚心的數據表明癌症已經成爲嚴重威脅中國人羣健康的主要公共衛生問題之一，癌症的疾病防控工作刻不容緩。

　　同時，更能引起關注的是，在衆多不同的癌症種類中，肺癌是當之無愧的第一殺手！在全球範圍內，肺癌的發病率一直在飆升。那麼近期有哪些關於肺癌研究的進展呢？

　　MEK抑制劑聯合用藥針對KRAS突變型肺癌

　　大約30％的癌症存在KRAS的活化突變，其通過稱爲MAPK的信號傳導途徑觸發腫瘤發生與進展。已知MEK是KRAS在癌症中促進MAPK級聯反應的下游蛋白之一，因此針對MEK的靶向治療理論上可抑制KRAS突變型肺癌。

　　目前來自德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員發現ZEB1抑制劑可增強MEK的靶向治療的效果。在此次研究中，用HDAC（組蛋白去乙酰化酶）抑制劑處理細胞可抑制ZEB1，逆轉其EMT並恢復MAPK活性，使腫瘤細胞易受MEK抑制劑的控制。對人類腫瘤的幾個大數據集的分析表明ZEB1與MAPK途徑的激活之間存在負相關。用miR-200表達或HDAC抑制mocetinostat抑制ZEB1功能使敏感的癌細胞對MEK抑制敏感並顯著降低體內腫瘤生長，顯示出KRAS突變癌症極具潛力的聯合用藥策略。

　　Keytruda獲批擴展單藥一線治療肺癌適應症範圍

　　癌症免疫療法的出現爲癌症治療帶來了革命性的改變，其中默沙東公司開發的抗PD-1療法Keytruda（pembrolizumab）無疑是免疫檢查點抑制劑領域的重磅藥物。抗PD-1療法Keytruda作爲單藥療法，一線治療PD-L1陽性局部晚期/轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。Keytruda通過抑制PD-1受體介導的免疫抑制信號，讓人體中的T淋巴細胞能夠被激活並且攻擊腫瘤細胞。

　　將適合接受Keytruda治療的患者PD-L1表達標準降低到TPS≥1%，根據以往對肺癌患者PD-L1表達水平分佈的研究，這可能讓適合接受Keytruda單藥治療的PD-L1陽性NSCLC患者數提高一倍以上。

　　Aurora Kinase A抑制劑

　　靶向療法給許多肺癌患者帶來了臨牀益處。但隨着治療進展，腫瘤會變得耐藥。來自美國加州大學舊金山分校（UCSF）的研究者發現了一種讓肺癌產生獲得性耐藥的機制，並據此設計出了新的組合療法。

　　研究人員發現，當與osimertinib或者rociletinib聯合使用時，一種針對名爲Aurora Kinase A的蛋白質的藥物能夠一次性地殺死癌細胞。當osimertinib和rociletinib關閉突變EGFR後，不僅會減緩癌症的生長速度，還會觸發細胞的凋亡途徑，讓細胞自殺死亡。而Aurora Kinase A能夠關閉細胞的自殺途徑，並且獨立於EGFR的狀態。通過同時靶向突變EGFR和Aurora Kinase A，研究者封閉了腫瘤細胞的生長驅動因素和逃生艙，因此能有效地擊殺癌細胞。這種療法在臨牀前研究中展現出了良好的抗癌效果，有望給晚期肺癌患者帶來新的希望。

　　microRNA可作爲預防肺癌耐藥性的潛在靶點

　　來自以色列醫學癌症中心的研究團隊進行的一項新研究發現，一種特殊突變基因的小片段——調節基因表達的非編碼基因材料——微小RNA介導了肺癌靶向藥物治療的耐藥性。

　　衆所周知，異常調節的代謝途徑可導致腫瘤細胞生長，TAC循環的失調可通過激活假性缺氧反應誘導腫瘤發生。進一步的代謝組學和遺傳研究表明，奧西替尼的耐藥性是由miR-147b介導的VHL和琥珀酸脫氫酶的抑制驅動的，其與TAC循環和假性缺氧途徑相關。研究人員用miR-147b抑制劑預處理肺癌患者衍生的3D結構，結果發現，耐藥性腫瘤縮小了。miR147-b與三羧酸循環(TAC)的這種聯繫不僅可對抗腫瘤耐藥性，且爲預防腫瘤復發提供了有希望的靶標。這表明，microRNA可以作爲逆轉和預防肺癌耐藥性的潛在靶點。這是繼極光激酶後肺癌靶向治療的又一大突破。

　　肺癌液體活檢新方法

　　2019屆AACR年會上，復旦大學附屬中山醫院張新教授，口頭報告了與北京吉因加基因研究院等單位合作的多中心成果。研究發現，利用支氣管沖洗液的上清液進行液體活檢，與組織中檢測到的驅動基因相比，一致率高達96%，有望標準化爲臨牀應用，使精準醫療惠及更多肺癌患者。

　　臨牀實踐表明，肺癌的組織活檢具有侷限性，如患者病竈難以獲取、病理學檢查後剩餘標本不足、腫瘤瘤內異質性等問題，均可能影響基因檢測的結果，從而影響患者從靶向、免疫等精準治療方式的獲益。支氣管沖洗液中包含細胞(癌細胞、炎症細胞、組織細胞等)、微生物、寄生蟲以及各種可溶性物質(蛋白質、脂類、核酸等)等多種組分，有可能彌補組織活檢的不足。

　　支氣管沖洗液顯示了分析肺癌患者基因改變的高潛力，對支氣管沖洗液進行二代測序，是液體活檢應用技術的新發現，可能被實施並標準化爲臨牀應用。

　　臨牀肺癌驅動基因檢測新方法

　　在國際期刊《Small》發表的一篇題爲“Developing a New qPCR-Based system for Screening Mutation”的文章中，研究者們基於qPCR的原理，通過革新引物與探針的設計，創新出了一種全新的(Mutation-Selected Amplification Specific System, MASS-PCR)方法，並與ARMS-PCR方法進行了一致性比較，證實了這種新的MASS-PCR方法在臨牀肺癌驅動基因檢測中的有效性。從而讓一種新的更加快速便捷、客觀可靠的檢測方法應運而生。

　　參考資料

　　推薦內容