老年放射腫瘤學

文章來源：韓光

放射腫瘤學是臨牀醫學上一門特別學科，它是通過電離輻射來治療惡性腫瘤和某些良性疾病。該學科的發展依賴於放射物理學，放射生物學以及臨牀醫學的進步。惡性腫瘤的治療方法有很多，包括手術、放療、化療、中醫中藥、免疫治療和基因治療等，而前三者是廣泛應用且較為成熟的治療方法。在臨牀上約有2／3的惡性腫瘤患者在疾病的不同階段應用過放射治療，從而達到改善生活質量和提高療效的目的。

放射治療是一種局部治療手段，其療效可用局控率來表示。若腫瘤限於局部發展，應用放療可達到根治的目的；若已出現遠處轉移，則放療僅能起到減輕癥狀，提高生活質量的姑息性治療作用。由於腫瘤的浸潤性和轉移性特徵，臨牀上常需進行多種方法的綜合治療，特別是手術、放療和化療的綜合治療。

第一節放射治療在腫瘤臨牀的應用

一、放射治療的物理基礎

(一)放射源的種類

放射治療中所使用的放射源有三類：其一，放射性同位素放出的α、p和γ射線；其二，X射線治療機和各類加速器產生的不同能量的X射線；其三，各類加速器產生的電子束、質子束、負介子束以及其他重粒子束等。

(二)放射治療的方式

1．遠距離照射放射源位於體外一定距離，集中照射人體某一部位，除傳統的固定源皮距和固定或旋轉源軸距照射外，尚包括立體定向放射治療，即所謂γ刀或X刀以及三維適形放射治療(3D conformal radiation thempy)和調強治療（IMRT Intensity Modulation Radiated Therapy）。

2．近距離治療將放射性同位素密封直接放入被治療的組織內或天然腔內，分別稱為組織間照射和腔內治療，此外尚包括術中置管術後治療及模治療。

3內用放射性同位素：將放射性同位素通過口服或靜脈注入人體內進行治療。

(三)放射治療設備

1．X線治療機 X線由高速運動的電子撞擊靶物質而產生。根據能量高低可將X線分為：臨界X線(6-11kV)，接觸X線(10-60kV)，淺層X線(60-160kV)，深部x線(180-400kV)和高壓X線(400kV—lMV)。臨牀常用淺層X線和深部X線治療淺表腫瘤。X線治療機與⁶⁰Co和加速器相比，其能量低．深度劑量小，易於散射，劑量分佈差，其最高劑量點在體表，骨組織中吸收較多。但價廉，結構簡單，易於操作和維修。

2．⁶⁰Co治療機首臺⁶⁰Co治療機於1951年由加拿大製造，目前廣泛應用於發展中國家和地區。放射性同位素⁶⁰Co可產生兩種射線，即能量為0.31MeV的β射線和平均能量為1.25MeV的射線。後者用於臨牀放射治療，其半衰期為5.27年。與深部X線治療機相比，其能量高，單能，穿透力強，最高劑量點在皮下0.5cm，故有助於保護皮膚，骨和軟組織有同等的吸收劑量，旁向散射少。與加速器相比，經濟可靠，結構簡單，維護方便。但其半影較大，且需要定期更換鈷源。

3．醫用加速器從50年代初期開始加速器用於臨牀。主要有3種類型：其一，電子感應加速器，電子在環行真空盒中加速，可產生X線和電子束，但X線輸出率較低，輸出穩定性不高，臨牀多用其電子線。其二，電子直線加速器，用微波電場將電子加速到高能，若直接引出為電子束治療；若打擊靶，則為X線治療。電子直線加速器主要有兩型：低能單光子(4-6MV)直線加速器高能單/雙光子帶電子束直線加速器。前者可滿足80％深度腫瘤的治療需要，後者用於較深部位的腫瘤，且電子線可用於治療較淺的偏位腫瘤。其三，電子凹旋加速器，既具有感應加速器的經濟性，又具有電子直線加速器高輸出率的特點。其電子線和X線能量均可理想地供醫療上使用並均可在很大範圍內調節，結構簡單，體積小，成本低，是今後醫用高能加速器的發展方向。

4．放射治療輔助設備放射治療的輔助設備是指與放療定位和實施相關的設備，包括影像學診斷儀器CT(電子計算機斷層攝影)和MRI(磁共振成像)；模擬機(simulator)：模擬放射治療的幾何條件的X線透視，拍片或CT裝置；治療計劃系統(TPS，treatment planning system)；將CT或MRI圖像輸人微機，通過相應軟體計算出等劑量曲線分佈情況，從而提出最佳治療方案，並可儲存和列印。

(四)治療計劃設計與執行

1.放射劑量學

(1)吸收劑量：放射線通過物質時，其能量被所通過的物質吸收，因而逐漸減弱，故稱之為吸收劑量。放射治療的劑量單位為戈瑞(Gray，符號為Gy)，代表單位質量物質所吸收的平均能量(J／kg)。

(2)放射治療的臨牀劑量學原則：在周圍正常組織特別是放射敏感性高的重要器官、組織儘可能少受照射的前提下，儘可能地提高腫瘤組織的吸收劑量。因此，一個好的治療計劃應滿足下列條件：①腫瘤劑量準確，照射野必須對準要治療的靶區，當進行根治性治療時應包括腫瘤竈和亞臨牀竈；②治療的腫瘤區域內劑量分佈要均勻，劑量變化梯度不超過10％，即要達到90％劑量分佈；③射野設計應儘可能提高治療區域內劑量，降低照射區正常組織受量；④保護腫瘤周圍重要器官免受照射或不超過其耐受量範圍。

2．照射技術根據放射源與人體位置的關係將體外照射分為固定源皮距照射、等中心定角照射和旋轉照射。在實施過程中可用不同種或不同能量射線配合使用，單野或多野照射，有時尚可用填充物、放置擋鉛塊或用楔形濾片等進行劑量修飾，相鄰野照射時應注意銜接，避免「熱點」或「冷點」。

3．治療計劃的實施及質量控制影響放射治療劑量準確性的因素主要有三：①患者情況，包括受照射部位的外輪廓，腫瘤的位置及組織密度；②物理因素，包括劑量分佈測量的不準確性；③腫瘤周圍重要器官和範圍確定的不準確性，擺位的重複性不好及病人體位的移動。因此，在放射治療實施過程中，需要放療醫生、物理師和技術員密切配合。由放療醫生設計治療方案，治療計劃的評定和監督計劃執行；由物理師在TPS上進行劑量優化，保證劑量測量的準確性，負責治療設備的保護和維修，保證工作人員和病人的安全防護；技術員負責計劃的執行，保證患者擺位等操作的推確性。

二、放射反應的放射化學基礎及放射治療的生物學基礎

(一)放射化學反應

機體受射線照射後立即發生放射化學反應，其機理是有機體內約含有70％的水，而射線與水作用產生一些自由基，如H^-、OH^-、過氧化氫等，繼而引起能量吸收。因此，照射時

有機氧的存在是放射反應最重要的修飾劑。

(二)放射治療的生物學基礎

機體受照射後發生一系列生物效應，根據生物體組織結構水平可將放射效應分為以下3種：

1．組織水平的放射效應組織即細胞羣體受照射後會產生形態和功能的改變，各種組織都是由處於細胞週期不同時相的細胞所組成，而不同時相細胞放射敏感性不同，多數哺乳類細胞G₂、M時相最敏感，而G_l，S時相敏感性差，G₀細胞對放射抗拒。經放射後，發生乏氧細胞再氧合、細胞週期再分佈、細胞再增殖、細胞損傷修復和細胞補充。表現為細胞增殖週期延長或分裂延遲，某些細胞羣喪失分裂能力。

2．細胞水平的放射效應放射生物學認為細胞失去無限增殖的能力即為死亡。根據死亡出現時期來分，放射引起的細胞死亡可分為間期死亡和增殖死亡。根據細胞形態可將死亡分為細胞壞死和細胞凋亡。放射誘導凋亡分為分裂前凋亡和分裂後凋亡。通過選擇性增加凋亡可能增加某些治療抗腫瘤的功效，另一方面，通過選擇性抑制凋亡可能降低腫瘤治療帶來的併發症。

3．分子水平的放射效應在基因組中，DNA輻射損傷具有選擇性和分佈的不均一性，在各種形式的DNA損傷中，雙鏈斷裂(DSB)受到特別重視，因它與細胞存活密切相關。DSB後可發生一定形式的修復，但多為錯誤的修復，或形成雙著絲粒染色體而致死，或發生染色體對稱異位，活化原癌基因，如可誘發白血病或淋巴瘤；或基因缺失，使抑癌基因丟失或失活，如可誘發實體瘤。

受照射後細胞週期的變化受細胞週期素的調控。細胞週期中存在3個檢查點，即G1／S、S／G₂、G₂／M檢查點，這些檢查點分別由不同週期素調節P34的活性，以確保各細胞週期轉換的正確性和及時性。與細胞凋亡有關的基因尚有bcl-2、myc、ras等。細胞受照射後尚引起細胞信號傳導改變，其早期反應基因有c-fas、c-jun等。早期反應基因的微活引發晚期反應基因的激活，從而表達重要效應蛋白，如腫瘤壞死因子(TNF)和轉化生長因子(TGF_β)等，後者被認為與放射性肺纖維化有關。

(三)放射敏感性和放射耐受性

一種組織如骨髓、小腸上皮、鱗狀上皮和移行上皮等大致由3種相互聯繫的細胞組成。①幹細胞：這是一種能進行多次分裂直到分化成熟成為功能細胞，也可在分裂後不進行分化，成為親代細胞的子細胞(同為子細胞)。②已分化的細胞或稱功能細胞：如小腸膜的絨毛細胞，不能再分裂，經過衰老而死亡。③趨向成熟的分化細胞：介於上述兩者之間，是幹細胞的子代，尚未完全分化，正在完成類分化過程。一般地，幹細胞的敏感性最高，隨著分化成熟的提高，其敏感性逐漸下降，完全分化而不再分裂的細胞敏感性最低。

1放射敏感性在一定的劑量、時間和照射野內，各種組織細胞受放射線的影響而產生不同程度的改變。腫瘤組織通常用放射敏感性來表示，而正常組織多稱為放射耐受性。放射敏感性腫瘤是指射線使此類腫瘤消失的劑量遠低於正常組織的耐受量，如惡性淋巴瘤和精原細胞瘤等：這類腫瘤往往惡性程度高，早期可有遠處轉移。放射不敏感的腫瘤多來源於經常處於靜止狀態的細胞、組織，如骨、軟骨、橫紋肌和神經等，這類腫瘤給予較高的放射劑量亦不能控制，而這個劑量可使臨近正常組織產生不可修復的損傷。但是，隨著放射生物學的發展，通過改變治療方案也可以提高放射敏感性，如黑色素瘤，通過增加每次分割劑量(500-600cGy／次，每週2次)療效提高。介於以上兩者之間者稱為中度敏感性腫瘤，其腫瘤的致死刑量和正常組織的耐受量接近。因此這類腫瘤宜早期發現早期治療。這類腫瘤通常位於身體淺表部位或可見的自然腔道內，如皮膚癌、官頸癌、鼻咽癌、口腔及脣癌，其病理類型多為鱗狀上皮細胞癌。

影響腫瘤放射敏感性的因素有很多，除組織來源、病理類型和分化程度外，尚包括腫瘤的部位、周圍正常組織的類型及腫瘤組織與正常組織的關係、病期的早晚和息者的一般情況。細胞的氧合狀態是影響細胞放射敏感性的重要因素之一，其他因素包括細胞週期的分佈、分割照射期間腫瘤組織與正常組織再增殖速度的差異，致克隆細胞的比例、細胞固有的放射敏感性、細胞損傷的修復和宿主與腫瘤的關係。

2．放射耐受性人體組織對放射的敏感性與其增殖能力成正比，與其分化程度成反比。在一定劑量下，敏感性與照射面積呈正相關。放射損傷的表現最終取決於組織內幹細胞羣耗盡的程度。近年來，根據實驗放射治療學和放射生物學的發展，將正常組織劃分為早反應組織和晚反應組織，而腫瘤基本屬於早反應組織。據L-Q模式(線性二次方程式)，早期放射反應組織γ/β值較大，10Gy左右：後期放射反應組織γ/β值較小，在2-3Gy。

(1)早期放射反應組織：放射反應出現在放療期間，即放療開始後2月內，如放射性食管炎、粘膜炎和皮膚急性損傷，其特徵是正常情況下能不斷增殖，在受照射後能加速再增殖。

(2)後期放射反應組織：放射反應(損傷)發生在放射結束後的數月或數年中，這類組織

包括；腦、脊髓、肺、皮下結締組織和成人的骨，這些組織喪失或具有很弱的增殖能力，對放射損傷的補償主要靠修復來實現。

許多器官既能表現出早期放射損傷，亦能表現出後期放射性損傷。如皮膚的早期放射損傷為紅班、色素沉著、乾性脫皮和濕性脫皮；後期損傷為皮膚表面毛細血管擴張、皮膚和皮下組織萎縮和纖維化。其原因在於早期反應是皮膚基底層生髮細胞受損，而後期損傷是皮

下真皮組織受損。

(3)正常組織耐受量：常用TD5／5和TD50／5來表示。前者是指常規分割照射(2Gy／次／d，5次/周)條件下，治療後5年內，小於或等於5％病例發生併發症的劑量。後者為5年內50％發生嚴重併發症的劑量。正常組織的耐受量按局部照射劑量的高低可分為以下幾個不同水平：①照射20Gy對放射敏感的組織受影響，包括卵巢、宰丸、發育中的乳腺、生長中的骨和軟骨、骨髓和晶體。②照射20-45Gy，整個消化系統、大部分或全胃、小腸和結腸不發生嚴重併發症。雙腎和全肺照射25Gy以上，發生一定比例放射性腎炎、放射性肺炎。全肝和全心照射40Gy以上發生一定比例放射性損傷。③照射50-70Gy，皮膚、口腔黏膜、唾液腺、食管、胰腺、直腸和膀胱有1％-5％發生嚴重放射性損傷。④照射75Gy以上仍不發生嚴重併發症的有輸卵管、子宮、成人乳腺、成人肌肉、血液、膽道、關節軟骨、周圍神經和肺尖。

三、臨牀放射治療學

在臨牀上約有70％的腫瘤患者需要進行放射治療。根據治療目的的不同，可將放射治療分為治療性放療和預防性放療，前者針對臨牀檢測到的腫瘤，後者是針對潛在的病竈。其中，治療性放療可分為單純放療和綜合治療。單純放療在臨牀上可進一步分為根治性放療和姑息性放療。根治性放療是指通過放射的方法使腫瘤在病變區域長期或永久消失，但不產生周圍正常組織和器官的致命傷害常採用外放射或輔以近距離放射。用於有治癒可能性的，腫瘤對放射敏感或中度敏感者。姑息性治療用於因種種原因已失去根治腫瘤可能性的病人。其目的是減輕腫瘤引起的癥狀，提高生活質量，延長壽命，但以不增加病人的痛苦、毒性副作用為前提。如上腔靜脈壓迫症、腦轉移、骨轉移。

綜合性治療主要包括放射與手術的綜合治療以及放射與化療的綜合治療。根據放療與手術的順序，前者可分為以下三類：術前、術中和術後放療。手術和放射綜合治療的基本原理是兩種方法的機制不同。放射治療往往對腫瘤中心無效，因為腫瘤中心部位腫瘤致克隆細胞的濃度最高，且處於乏氧環境。當腫瘤播散到切除範圍以外，並侵犯相鄰組織形成顯微鏡檢觀測不到的病竈時，則手術治療無效。放射治療可殺傷血管供應良好、腫瘤細胞數少的腫瘤；手術可去除巨大壞死竈的大體腫瘤。術前放療的優點是組織未破壞，可根據腫瘤範圍和臨牀可能播散途徑設野；使腫瘤體積縮小，將原本在技術上不能切除的腫瘤變為可手術。術前放療的不足之處是對腫瘤範圍缺乏精確的病理學診斷，影響術後正常組織的修復。術後放療的缺點是需要治療在手術中有潛在污染的所有組織。另外，在手術中有活力的腫溜細胞或許已播散到治療體積以外。手術和放射聯合治療可明顯提高許多進展期腫瘤的局部控制率，減少過度單一形式治療所引起的併發症的發病率。術中放療：多用於消化道腫瘤，如胃、胰腺和直腸癌。在手術切除大塊腫瘤後，照射腫瘤和周圍淋巴引流區，提高腫瘤局部控制率。其優點是放射範圍暴露，將小腸等放射敏感器官移到射野野外予以保護。

放療和化療綜合應用：放療作用於局部，而化療作用於全身，因此，對於一些易於發生血行播散的腫瘤(如肺癌)或易於多中心發生的腫瘤(如惡性淋巴瘤)，化療在於消滅業已播散的遠處轉移，放療在於控制局部的原發腫瘤。這樣，放化療合用有助於提高局部控制率，降低或延遲遠處轉移的出現，從而提高生存率。化療用於局部腫瘤體積較大的病人，目的在於減少瘤細胞，使放射應殺滅的腫瘤細胞數目減少，減少放射總劑量。

籬二節老年腫瘤的特點及併發症防治

老年腫瘤具有老年病的一些共同特點．臨牀表現不典型．發病初期多無癥狀，故早期診斷比較困難。老年病人容易出現多系統的疾病，因此，常致臨牀癥狀重疊，相互掩飾或錯綜複雜。致病因素常常不明，病變在體內不知不覺地進展，病程纏綿，多無特殊療法。由於老年人機體衰弱，故容易發生併發症，如常見的有脫水、攣縮、褥瘡、大小便失禁等。老年人機體代償能力差，容易出現衰竭現象。老年人因多病而用藥亦多，加上臟器功能的減退，解毒和排泄功能差，故藥物容易引起副作用，因此用藥劑量適當減少，用藥時間也不可太長。高齡可以使環境因素導致的基因突變得以積累，免疫系統對腫瘤的免疫監視功能下降，因此老年腫瘤患者發生二重癌的傾向較大。

所有進行放療的患者，都會出現一些副反應。副反應的大小取決於治療的部位，射野的大小，治療因素—包括總劑量、射野能量、分割劑量和劑量率，是否合用化療，是否手術。放化療合用，無論是同時應用還是先化後放，均增強放射的作用。手術亦增加放療副反應的發生率，如多次腹腔手術增加盆腔放療後小腸梗阻發生率。各種器官放療後，均導致急、慢性副反應。前者發生於放療後數天至數周內，通常與水腫、幹細胞死亡或丟失及炎性改變有關；後者發生於放療後數月至數年，往往與間質改變有關，如纖維化。

全身反應：除全身放療外，放療是一種局部治療方式，副反應多限於照射局部。然而，許多患者確實出現一些全身癥狀，如不適、疲勞、食慾下降和抑鬱。這些癥狀起因不明．其原因可能是治療腫瘤過程中的心理和情感變化，亦或是治療所引起的機體變化。因此情緒支持和講明這些是治療過程中的正常表現是必要的。

血象反應：骨髓和淋巴細胞對放射高度敏感，最明顯的反應是白細胞、血小板減少，而紅細胞則不敏感。血象反應的差異與下列因素有關：照射範圍的大小、脾及骨髓是否受照射，放療前和放療中是否用化療。若對身體很小的部位如皮膚癌照射，血象幾乎沒有變化，不必定期作血液檢測。但射野大，照射體腔深部甚或包括脾臟在內，則造血系統反應較大，需每週複查血象。白細胞和血小板計數是限制治療的一項因素。一般認為，治療時安全下限的白細胞為3x10⁹／L，血小板為8x10¹⁰／L。

放射治療是癌瘤治療的重要手段，它具有治療和減輕癥狀的雙重作用，尤其對年邁體弱的老年患者，在無法接受手術和化療時，仍不失為一種有益的治療選擇。在臨牀中，醫生由於擔心全程照射劑量下的毒副反應，往往對高齡思者的治療劑量存在偏低情況。由於人口的老齡化，越來越多的高齡腫瘤患者接受放射治療。大量文獻報道放射治療對體弱年邁的腫瘤病人是安全和有效的，尤其是頭頸部、胸部腫瘤。盆腔腫瘤應適當減小照射野。體重維持對放射治療極為重要，要改善飲食，每週測量體重，及時調整飲食的質和量。高齡並非放療的反指徵，但患者的一般狀況是影響放療預後的重要因素。高齡患者放療中斷的原因包括因腹瀉、吞嚥困難導致的體重減輕以及疾病進展。治療中斷最大原因可能是大照射野。一般狀況好的患者，能耐受2-3度的急性皮炎、黏膜炎、咽炎、食管炎和膀胱炎。對年老患者小腸反應(腹瀉)和咽部黏膜炎值得特別注意並給以適當支持治療。