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　　導語

　　腫瘤免疫治療就是通過重新啓動並維持腫瘤-免疫循環，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。近幾年，腫瘤免疫治療的好消息不斷，目前已在多種腫瘤如黑色素瘤，非小細胞肺癌、腎癌和前列腺癌等實體瘤的治療中展示出了強大的抗腫瘤活性，並由於其卓越的療效和創新性，在2013年被《科學》雜誌評爲年度最重要的科學突破 。2019年第一季度，免疫療法領域研究成果頻出，本文對今年免疫療法相關研究進行了彙總。

　　1月份

　　免疫療法之黑色素瘤

　　以色列單細胞測序領域大牛Ido Amit實驗室和Amos Tanay實驗室，聯合腫瘤免疫學界專家Ton Schumacher進行了一項研究，他們對25個黑素瘤患者的腫瘤內免疫細胞進行了單細胞轉錄組和單細胞TCR分析，發現儘管不同免疫細胞亞型存在於大多數患者中，它們的相對丰度在不同患者中存在很大差異。值得注意的是，儘管丰度不同，所觀察到的CD8T細胞的的分化途徑確是高度保守的。這與之前所認知的“CD-T8細胞在腫瘤微環境中處於耗竭狀態”是截然不同的，不僅如此，CD8T細胞細胞實際上在腫瘤微環境中是高度增殖，且動態分化的，經過一個“過渡狀態”分化爲功能失調狀態。這爲黑色素瘤疫苗提供了更多的免疫應答。

　　免疫療法之腫瘤細胞查殺

　　據研究，一種RNA編輯酶-ADAR1可爲免疫檢查點發揮其作用，它通過阻斷內源性dsRNA來限制機體抗腫瘤免疫效應的產生。 ADAR1可改善對某些機體對PD-1受體阻斷劑產生耐藥性這一難題。其中，ADAR1相當於抗原提呈與抗原表達中的關鍵“催化劑”。來自波士頓Dana-Farber腫瘤中心W. Nicholas Haining教授的研究團隊發現，當缺乏ADAR1的相關催化作用，T細胞就無法有效識別腫瘤細胞，那麼改善這一催化過程或可有效的激活免疫系統查殺腫瘤細胞。

　　二月份

　　免疫療法之癌症預防

　　路易斯維爾大學的一個研究小組發現，SA-4-1BBL分子通過激活所謂的CD4+T細胞和天然NK細胞來產生一個腫瘤免疫監視系統，從而保護小鼠免受各種癌症類型的侵害。他們將從未患癌症的小鼠單獨應用SA-4-1BBL治療，然後在不同時間間隔用宮頸癌和肺癌腫瘤細胞進行攻擊。小鼠對腫瘤的發生發展表現出了顯着的保護作用，在用SA-4-1BBL治療兩週後對小鼠產生最大的保護作用。而SA-4-1BBL誘導的腫瘤免疫預防作用可持續8周以上。“僅僅給予SA-4-1BBL就可以阻止動物模型中腫瘤的形成。”Shirwan表示，據我們所知，這是第一次證明沒有抗原的免疫調節劑可以激活天然免疫系統用於預防腫瘤生長。單一療法的SA-4-1BBL也控制了術後腫瘤的復發，突出了其預防癌症生長的潛力。

　　免疫療法之耐藥性研究

　　西奈癌症中心的研究人員通過五種不同的腫瘤組織——膀胱、乳房、結腸、肉瘤和黑色素瘤——在小鼠體內的同種基因模型—研究表明，與單藥治療相比，DDR2（一種由纖維膠原蛋白激活的受體酪氨酸激酶, 在膠原細胞相互作用的調節中起着關鍵作用）的消耗增加了抗-PD-1治療的敏感性。用抗-PD-1和DDR2酪氨酸激酶抑制因子dasatinib聯合治療腫瘤小鼠，導致了腫瘤負荷的降低。進一步探索發現，RNA-seq和CyTOF分析顯示，在DDR2缺失的腫瘤中和聯合抗-PD-1治療的患者中，有較高的CD8+T細胞羣。在這兩種情況下，靶向DDR2和抗-PD-1治療被證明是非常有效的跨多種不同類型的癌症在臨牀前的體內模型。

　　三月份

　　免疫療法之尋找新靶標

　　陳列平教授團隊在先前研究的基礎上，設計了一種人工抗原呈遞細胞系（aAPC），使用Jurkat T細胞來檢測靶基因的功能及其對T細胞活性的影響，並由穩定表達的由NF-κB或NFAT反應元件驅動的綠色熒光蛋白（GFP）報告候選基因的調節效果。研究人員通過驗證一些已經被報道的共刺激分子、凋亡相關基因或共抑制分子的功能證明瞭TCAA系統的準確性。研究結果顯示，Siglec-15可持續地抑制T細胞活性，並有可能滿足正常化免疫治療的主要特徵。他們進一步在小鼠身上做了實驗，證明Siglec-15基因敲除後並不會導致小鼠自身免疫疾病或其他症狀，換言之，抑制Siglec-15是一條相對安全的抗癌途徑。接着，研究人員將腫瘤細胞接種到Siglec-15基因敲除小鼠體內，他們將抗Siglec-15單克隆抗體α-S15用在多種小鼠腫瘤模型中，發現α-S15可成功阻斷Siglec-15的免疫抑制作用，進而提高體內抗腫瘤免疫反應。這證明瞭Siglec-15作爲免疫治療新靶標的可行性。

　　免疫療法之結直腸癌

　　南卡羅來納大學的研究人員探索了Treg細胞促進癌症發展的機制，他們發現，在小鼠結腸炎模型中，Treg細胞上GARP的遺傳缺失阻止了免疫系統維持腸道的最佳耐受性。如果敲除GARP，Treg細胞就不能再有效地抑制免疫系統，而試驗結果更加證明瞭這一機制:在結腸癌小鼠模型中刪除Treg細胞上的GARP可使腫瘤細胞數目減少一半。該團隊首次展示了GARP在調節結腸中Treg細胞活性中的作用。他們的下一步將是表徵GARP在人類結腸癌中Treg細胞上的存在，繼續確定GARP作爲治療靶點治療結直腸癌的效果。

　　免疫療法之鉀離子調控

　　美國國立衛生研究院（NIH）和美國國立癌症研究所（NCI）的研究人員通過對常規免疫治療失敗的腫瘤的實驗分析發現，TME中不斷堆積的K+會嚴重影響T細胞的代謝，觸發其營養攝取限制和功能性能量限制，導致T細胞難以從外界環境中攝取營養素，相當於剪除了T細胞的動力輸送機制，降低了對腫瘤細胞的查殺作用。然而多種證據指出，過繼性T細胞免疫治療（通過回輸體外培養擴增的具體抗腫瘤活性的T細胞，從而直接殺傷腫瘤或激發機體抗腫瘤免疫反應的腫瘤治療方法）成敗的關鍵，就是T細胞的乾性，也就是分化成效應T細胞的能力，而高濃度K+能增加T細胞乾性。研究人員將分離出的腫瘤浸潤T細胞置於具有高濃度K+的體外環境中進行擴增，發現雖然這些T細胞的活性受到一定程度的抑制，但其與分化、效應相關的生物標誌物水平明顯升高。他們將這些擴增的T細胞回輸入黑色素瘤小鼠體內，30多天後小鼠的存活率高達100%（未治療的小鼠20多天後全部死亡，普通T細胞輸注的小鼠30天后死亡率爲80%），同時小鼠腫瘤獲得了極好的控制，這爲增強免疫治療效果帶來了絕佳契機。

　　四月份

　　腫瘤與免疫系統“相愛相殺”

　　匹茲堡大學醫學院免疫學教授Vignali和他的團隊研究了一組稱爲調節性T細胞（Tregs）的免疫細胞，這種免疫細胞有助於維持免疫系統的微妙平衡。在人體內通過鞏固免疫反應，保持免疫系統敏感性，進而及時捕獲各種危及人體健康的威脅，但免疫系統並不是總是保持其高度敏感性，這導致自身免疫疾病的發生。爲了控制整個免疫系統的敏感性，調節性T細胞（Tregs）釋放出一些被稱爲細胞因子的小蛋白質，進而調節免疫系統的敏感性。研究證實，腫瘤細胞可以巧妙地利用腫瘤微環境中的調節性T細胞（Tregs）來躲避殺傷性T細胞的查殺，進而逃避機體的免疫防禦機制。

　　免疫檢查點抑制劑與腸道微生物

　　由桑福德·伯納姆·普雷比斯醫院的研究人員領導的40多名科學家和三所醫院組成的研究團隊在著名期刊《Nature Communications》上詳細闡述了腸道菌和癌症免疫治療之間的關係。團隊研究了缺乏RNF5（一種泛素連接酶，有助於去除不適當摺疊或受損的蛋白質）基因的遺傳小鼠模型。結果發現，在具有完整的免疫系統和腸道微生物組的前提下，缺乏RNF5的小鼠能夠抑制黑色素瘤的生長。研究人員還發現了11種細菌的混合物，這種細菌混合物可以激活小鼠的免疫系統並減緩黑色素瘤的生長速度。

　　免疫治療與腫瘤外泌體

　　來自舊金山加州大學Robert Blelloch的研究團隊發現了一個顛覆當前癌症免疫治療理論的答案，並以“Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory”爲題發表在2019年4月4日Cell上。該文章詳述了外泌體PD-L1如何系統性的抑制抗腫瘤效果，也證明基因阻斷遠端失活機理可提高引流淋巴結中T細胞活性，並引起系統性抗腫瘤免疫和記憶。爲了證明外泌體PD-L1導致免疫逃逸，研究人員構建了一個對免疫檢查點抑制劑抵抗的鼠胰腺癌模型。一系列研究結果表明，即使暫時性的抑制外泌體PD-L1的釋放，也能導致長期的、全身的腫瘤生長抑制。

　　免疫治療靶點CD4+T

　　加州大學研究人員深入詮釋了CD4+T細胞激活機制， 並指出去除Treg細胞後，可增加cDC2共刺激因子和其它炎症因子的表達，同時促進初始CD4+T細胞激活分子的表達，推動初始CD4+T細胞向Th1樣效應T細胞的分化，最終提高其抗腫瘤免疫反應。也就是說，cDC2正是Treg抑制劑的有效靶標，這爲腫瘤免疫治療的發展提供了一個新方向。

　　細胞治療新藥BZ019將開展臨牀試驗

　　4.11日，以非病毒載體制備的CAR-T細胞治療產品“非病毒載體CD19 CAR-T細胞注射液（BZ019）”被藥監局批准進入臨牀試驗。BZ019 CAR-T細胞治療注射液是上海細胞治療集團的申報項目，在今年1月10日獲得IND受理，成爲國內非病毒載體CAR-T細胞治療產品的首個IND受理案例。接下來，BZ019將被用於CD19陽性的成人復發或難治性瀰漫大B細胞淋巴瘤（包括原發縱膈大B細胞淋巴瘤及發生轉化的濾泡性淋巴瘤）的臨牀試驗。

　　“在未來10年內，讓60%的晚期腫瘤能夠消退，60%的中國人能夠用得起這種最新的抗癌療法；未來三十年，使人健康快樂的活到天然壽命。”

　　——白澤計劃

　　免疫療法在腫瘤治療領域的地位可謂勢不可擋。希望免疫檢查點抑制劑、治療性抗體、癌症疫苗、細胞治療和小分子抑制劑等免疫治療方法在未來的發展不會長期處於紙上談兵階段，而是儘快爲人們的健康帶來希望。

　　參考資料：

　　[1]Science 2013;342:1435-41

　　[2]http://www.chyxx.com/industry/201903/725802.html

　　[3]上海細胞治療工程技術研究中心

　　第二屆上海國際癌症大會將於2019年10月份召開，屆時將有國內外癌症治療領域權威專家介紹更多免疫療法新進展，敬請期待。