長效配體（LA－PTH結合的1型人源甲狀旁腺激素受體（PTH1R）與Gs蛋白複合物的冷凍電鏡結構。

　　1型人源甲狀旁腺激素受體活化的可能模型。

　　國際頂級學刊《科學》（Science）雜誌4月12日以長文形式發表了中國科學院上海藥物研究所徐華強團隊和王明偉團隊、浙江大學基礎醫學院張巖團隊以及美國匹茲堡大學醫學院Jean-Pierre Vilardaga團隊的合作研究成果——應用冷凍電鏡技術精準（分辨率=3.0 ）解析了1型人源甲狀旁腺激素受體（Parathyroid hormone type 1 receptor, PTH1R）與Gs蛋白複合物的三維結構，揭示了其長效激活狀態下的分子動力學機制，爲創制治療骨質疏鬆症、甲狀旁腺功能減退症和惡病質等疾病的新藥奠定了堅實的基礎。

　　甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone, PTH）是一種典型的內分泌激素，80多年前被確定爲調節血鈣水平的關鍵因子，對維持機體離子穩態和骨骼健全至關重要。PTH與在骨細胞和腎臟細胞中高表達的B類G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR）家族成員PTH1R特異性結合後激活下游信號通路，進而調節體內的鈣磷代謝。

　　因此，PTH1R是公認的骨質疏鬆症治療靶點，目前已有相關藥物（PTH 類似物如特立帕肽 Teriparatide acetate）應用於臨牀。

　　上述四個團隊的科學家和研究生在徐華強和王明偉的分工協調下密切合作，刻苦攻關，先後突破了受體表達量低、蛋白穩定性差和複合物形成難等技術瓶頸，獲得了長效配體LA-PTH與PTH1R及Gs蛋白結合的複合物，並解析了其三維結構。

　　該項研究展現了LA-PTH與胞外及跨膜結構域結合的細節，揭示了受體激活的分子機制及其與G蛋白三聚體相互作用的界面。這是首次報道的全長激活狀態1型人源甲狀旁腺激素受體之立體結構和首個處於長時激活狀態下的GPCR三維結構，同時也闡明瞭持續激活時細胞內環磷酸腺苷（cAMP）信號的轉導機理。由於複合物結構的高分辨率（3.0埃），相關科學家還意外發現了許多有序排列的脂質和膽固醇分子圍繞在受體跨膜區，這種現象可能具有穩定受體構象的效應。

　　既往的研究推測內源性配體通過“兩步模式”結合並激活B類GPCR：具有強親和力的配體羧基端首先結合受體的胞外結構域，隨後配體的氨基端插入跨膜結

　　構域的疏水口袋。然而，人們對配體如何從受體上解離卻知之甚少。甲狀旁腺激素既能快速激活其受體又可迅速解離。相關科研人員藉助長效激動劑延長了其在受體上的停留時間，隨後通過精巧細緻的三維分類技術捕捉到了配體從受體上解離的過程。構象靈活的受體胞外結構域結合配體後仍然保留了其動態的內在特性，並在不斷運動中對展現螺旋結構的配體產生兩種作用：(1)靠近配體產生應力促使其解螺旋和(2)遠離配體減弱其親和力。這兩種效應綜合導致配體羧基端首 先從受體上解離。該項研究成果增進了我們對B類GPCR分子識別機制的認識。

　　組織此次攻關“戰役”的四位領軍人才各有專長，優勢互補，長期致力於B類GPCR的結構和/或功能研究。徐華強曾解析了PTH1R胞外區與多肽配體結合的三維結構；王明偉曾共同領導了跨膜區及全長胰高血糖素受體和胰高血糖素樣肽-1受體晶體結構的確定；張巖擅長於應用冷凍電鏡技術解析生物大分子的立體結構；Jean-Pierre Vilardaga則是甲狀旁腺激素研究領域的翹楚。中美兩國科學家強強聯手，共享資源，僅用一年多的時間便攻克了這個舉世矚目的科學難題，所解析結構的精度在B類GPCR受體中首屈一指。

　　徐華強課題組趙麗華副研究員和博士研究生馬山山、浙江大學沈丹丹博士和美國匹茲堡大學Ieva Sutkeviciute博士爲該論文的共同第一作者。參加這項研究的合作單位還有美國文安德研究所(Van Andel Research Institute)、復旦大學和美國哈佛醫學院，經費來自中國科學院、國家自然科學基金委員會、國家科學技術部、國家衛生健康委員會、美國國立衛生研究院、上海市科學技術委員會、復旦大學 中國科學院上海藥物研究所融合創新基金、諾和諾德 中國科學院研究基 金和中美兩國多個人才資助專項（如中國科學院青年創新促進會）等。

　　（經濟日報 記者：沈則瑾 責編：王玥）