「新冠病毒和乙肝一樣」的說法很離譜,一文讀懂為什麼。

  • 乙肝有急性和慢性之分,慢性乙肝屬於持續性病毒感染中的慢性感染。乙肝病毒的慢性化是因為有cccDNA(共價閉合環狀DNA)的存在,而且很難被清除,所以需要長期服藥控制。新冠病毒是RNA病毒,屬於急性感染,沒有cccDNA,和慢性乙肝有很大區別。
  • 有的慢性乙肝患者檢測不到保護性抗體是因為病毒一直在複製,產生的子代病毒直接將保護性抗體全面「吸收」。而新冠病毒是急性感染,對於清除新冠病毒的人來說,不存在沒有抗體就會持續性感染的說法。
  • 目前確實有一些新冠病毒感染患者出院後核酸檢測呈陽性,具體機理還不清楚,有可能是恢復期比較常見的病毒排出,也有可能是病毒進入人體免疫特赦部分,還有可能是患者治療時使用的免疫抑制類(比如皮質激素)藥物導致。目前來看,新冠病毒慢性化的可能性非常低。

最近,一段關於「新冠病毒和乙肝一樣」的聊天記錄在社交媒體流傳很廣,聊天記錄里說「新冠病毒的特性與乙肝一樣,一旦感染,如果沒有抗體,需要終身服藥」「有些病人出院後陽性就是沒有抗體,一旦停止抗病毒治療,病毒就會捲土重來」「新冠病毒會變成慢性病,以後小孩還要多打一個新冠疫苗」等。這些說法對嗎?新冠病毒真的和乙肝病毒一樣嗎?

一、乙肝有急性和慢性之分,慢性乙肝屬於持續性病毒感染中的慢性感染,而新冠病毒屬於急性感染,和乙肝病毒存在不同

先來看幾個概念。

所謂持續性病毒感染(persistent viral infection)指的是病毒在機體中存在數年或數十年,機體可以發病或者不發病。持續性病毒感染包括的種類很多,比如潛伏感染(Latent infection)、慢性感染(Chronic infection)和慢發病毒感染(Slow virus infection)。

潛伏感染是病毒感染後,病毒基因存在於細胞內,部分病毒潛伏在某些組織器官里,但是不複製,一定條件下可以被激活而重新開始複製,這時候會出現癥狀。單純皰疹病毒(HSV)(嘴角長皰)就是最常見的潛伏感染。這個病毒感染之後潛伏在神經節里,身體免疫力差了之後順著神經纖維移動到支配的皮膚組織進行複製,然後出現癥狀。

一生的陪伴——單純皰疹病毒?

zhuanlan.zhihu.com圖標火龍附體,腰纏萬貫——水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)?

zhuanlan.zhihu.com圖標接吻病的元兇——EB病毒?

zhuanlan.zhihu.com圖標

慢性感染是病毒在感染後,不能及時全部清除,血液中可以持續檢測出病毒,患者的癥狀可能表現輕微,但是會反覆發作,遷延不愈。最常見的是乙型肝炎(乙肝)和丙型肝炎(丙肝)。

慢發病毒感染是病毒感染後,病毒有比較長的潛伏期,幾個月、幾年甚至幾十年,在癥狀出現後可能會不斷加重,最終導致死亡。引起艾滋病的HIV屬於慢發病毒感染,但是也有潛伏和慢性感染的特徵。

乙肝分為急性和慢性,大多數感染急性乙肝的成人都會康復,獲得免疫力,而大約5%的成年急性乙肝患者會轉為慢性感染,慢性乙肝就屬於上文提到的持續性病毒感染中的慢性感染。新冠病毒是急性感染,發病急,進展快,病程一般是幾天到幾周,和乙肝病毒存在不同。

二、一些乙肝慢性化患者沒有抗體是因為病毒一直在複製,而新冠病毒屬於急性感染,會產生抗體

前面提到的乙肝等病毒之所以能夠引起持續感染,不外乎這4個因素:病毒與宿主終身共存;病毒調控機體免疫系統;病毒直接感染免疫細胞;病毒進入免疫特赦區域。而乙肝病毒的慢性化是因為有cccDNA(共價閉合環狀DNA)的存在,而且很難被清除。

乙肝病毒的基因組是不完全的雙鏈DNA,進入細胞後DNA會進入細胞核,會被修復成cccDNA。cccDNA會一直存在於肝臟細胞中,除非這個細胞被摧毀。乙肝急性感染緩解後,人體血液里沒有新的乙肝病毒,具有cccDNA的肝細胞也不復存在。而乙肝慢性化後,意味著血液里乙肝病毒持續存在,大部分肝臟細胞會被病毒感染,所以cccDNA基本上不可能被完全清除,一直會有子代病毒產生,而且數量巨大,需要終身服藥來壓制。

和乙肝病毒不同,新冠病毒是RNA病毒,不存在cccDNA或者能像HIV那樣整合到人染色體基因組裡,所以不可能通過維持基因組DNA拷貝的方式持續存在。再看丙肝病毒HCV,它的慢性化機制有兩個:一個是HCV突變頻率非常高,另外一個是肝細胞的microRNA-122結合至HCV病毒基因組,從而維持基因組穩定存在。新冠病毒的突變頻率要遠低於HCV,基因組是由核衣殼蛋白(N蛋白)包裹的,N蛋白相對保守穩定,所以也沒有通過microRNA維持基因組存在的特點。

這是新冠病毒和乙肝丙肝等持續性傳染病毒的本質區別。

至於有的慢性乙肝患者沒有抗體,這是因為病毒一直在複製,產生的子代病毒直接將中和性的抗體——表面抗原抗體耗竭(全面「吸收」,具體機理還不明確),所以檢測不到。而新冠病毒是急性感染,只要是外來病原體感染,就肯定會產生抗體,不管這個抗體有沒有保護性。對於已經清除新冠病毒的人來說,可能針對核衣殼蛋白(N蛋白)的抗體水平高,針對刺突蛋白(S蛋白)的中和抗體水平低,但是不會存在沒有抗體的情況,只是可能不同的人因為個體差異,中和抗體的水平不一樣。

另外再補充一個知識點,乙肝雖然是一種慢病感染性疾病,但是也有急性轉變為慢性的過程(下圖)。

對於乙肝來說,可以通過血清學「兩對半」(現在還通常還加上病毒DNA的檢測)的檢測來看患者處於什麼狀態,是急性感染還是恢復期等?

對於「大三陽」來說,如果轉向「小三陽」,表明機體趨向恢復(上圖中23)。對於大多數打過疫苗的人來說,只有針對錶面抗原的抗體(抗HBs)是陽性的(上圖中的7)。如果沒有治療,或者轉向了慢性化,就會出現機體一直沒有表面抗原的抗體(抗HBs),而其他都是陽性(上圖中的4)。

三、新冠病毒有可能在人體持續存在一段時間,但變成慢性化的可能性非常低

前面已經提到,新冠病毒感染是一種急性感染性疾病,與有可能慢性化的乙肝是不一樣的。但有人還是擔心新冠病毒會慢性化,從而在人體內持續存在,流傳的聊天記錄也提到了這一點。

關於新冠病毒等急性病毒持續感染的問題,我們可以參考之前暴發的寨卡病毒(ZIKV)和埃博拉病毒(EBOV)。

這兩種病毒的RNA都在部分恢復相當長的一段時間的患者體內檢測到,這些病毒的RNA一般存在於不同免疫特赦部位(比如精液)。還有埃博拉患者在出院後9個月複發埃博拉病毒性腦炎等病例。

為什麼會出現持續性感染?回到我們前面講到的病毒持續感染的因素:與宿主終身共存;病毒調控機體免疫系統;病毒直接感染免疫細胞;病毒進入免疫特赦區域。對於寨卡病毒和埃博拉病毒來說,病毒很可能通過進入免疫特赦部位從而在機體持續一段時間。

那麼,新型冠狀病毒能不能通過這種方式持續存在人體?目前已經有一些證據表明患者出院後出現病毒核酸返陽的現象。這個現象目前具體的機理還不清楚,可能有以下幾個解釋:

1. 核酸檢測陽性不代表具有活病毒,尚不清楚這時候的感染性如何,還需要進行病毒分離才能最終確定。

2. 即便有病毒的話,還要看排出病毒的量,很可能是恢復期比較常見的低滴度病毒的排出(viral shedding),這個可能性因人而異。

3. 有可能和前面提到的寨卡病毒以及埃博拉病毒一樣,新冠病毒通過進入免疫特殊部位從而在機體內較長時間存續,但這不能等同於慢性化感染了。

4. 最後還有可能是患者在治療時,使用免疫抑制類(比如皮質激素)藥物,導致病毒在體內持續存在一段時間,比如直接感染免疫細胞等。

至於大家非常關心的新型冠狀病毒會不會像乙肝那樣從急性變為慢性,我認為可能性非常低,但是不排除新冠病毒會像之前的埃博拉或者寨卡感染的部分病例一樣,在精液等體液中持續較長時間存在,所以後續還要對目前復陽的患者進行觀察。

部分極少數不產生抗體的患者,可能肺部巨噬細胞不能遷移至淋巴結刺激B細胞活化,或者這部分患者局部感染的特殊環境不能刺激肺部巨噬細胞的活化,這也還需要進一步研究確定。


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不會。

我們現在都知道,病毒進入人體主要是靠我們人體免疫力清除的,只要病毒還能被我們身體的免疫力識別,那我們的免疫力就會與它不共戴天:

不是免疫力把病毒完全消滅——病人完全康復;

就是免疫力把宿主也一併消滅——出現細胞因子風暴(當然這個不僅僅是免疫力亢奮的問題)。

冠狀病毒進入人體之後進行複製的過程見下圖:

進入細胞後又從細胞里出去

如果藥物能夠抑制病毒複製,可以明顯減少病毒的數量,也就減輕了免疫力的壓力,更不容易出現第二種情況,因此當遇到病毒感染時,我們都希望有針對性藥物

當沒有針對性藥物時,我們要採用對症支持治療,讓我們有更好的身體狀態,供免疫力作戰,也減緩一些免疫力的附加傷害——這就是張文宏醫生說的:我們要和病人一起熬過去,熬過去就好啦。

另外我想說一下某些吹國外的言論,什麼美國檢測手段先進的,你要知道美國發出去的試劑盒有缺陷曾經還出過簍子,被污染的了:

https://nymag.com/intelligencer/2020/03/cdc-coronavirus-test-lab-may-have-been-contaminated-report.html

美國仍然是目前科技領先的超級強國不假,但是沒必要非要踩著國內說他們就是強吧?(如果不知道我在說什麼,我截個謠言的圖:

謠言圖

還什麼病毒複製率,咋不說因果律呢。

那為什麼乙肝、艾滋就會終身攜帶呢?

它們在身體內有著潛藏的特殊技巧

先肝為敬

乙型肝炎分為急性肝炎和慢性肝炎。

急性肝炎

一般來說得是健康成年人,病毒進入人體內,免疫力也會和它不共戴天,所以大多呈自限性(看和這次的新冠肺炎一樣的描述)。

急性乙肝患者現在已經少見,因為我國乙肝病人太多啦,很多人要麼從小就被感染上了,要麼就打疫苗了。這裡我就不詳細講述了。

慢性肝炎

這類肝炎才是我國的主要群體,據估計慢性感染者有 7000 萬人,而發展為慢性肝炎的患者有 2000-3000 萬人[1]。為什麼這麼多人出現了慢性化,也就是與它不共戴天的免疫力,怎麼就放過它了呢?

目前還沒有特別明確的機制可以完整說明這一切,但是已經有了一些些眉目,我今天就來和大家分享一下這些眉目。

關鍵點在於:那時尚年幼——感染時的年齡是影響慢性化的主要因素之一,新生兒及 1 歲以下嬰幼兒的 HBV 感染慢性化風險為 90%[1]

PS:現在實行了乙肝疫苗免疫規化阻斷母嬰傳播(即嬰幼兒感染的風險已經大大降低了),但是人口基數比較大,比例再低人數也還是不少,我們還需繼續努力。

年幼時,不僅我們在學習,免疫力也在學習——學習識別誰是自己人,當被標記為自己人後,免疫力就不會再攻擊被標記的東西了,這就是免疫耐受期[2]

當新生兒或者 1 歲以下的小孩的免疫力第一次遇見乙肝病毒時,因為沒見過世面(即沒形成免疫記憶),就把乙肝病毒認為是自己人,放他自由行啦。

自由行的乙肝,就非常牛逼了,它可以隨便複製,還能把自己藏到我們的細胞核(nucleus)裡面去,形成 cccDNA[3]:

有人可能要疑惑了,為什麼乙肝病毒在我們體內搞事,我們完全沒反應?因為啊,HBV 自己並不會傷害肝細胞,而是它誘發的免疫反應來殺傷肝細胞

說回正題,當然假的終歸是假的,免疫系統最終還是會和 HBV 干架的,這就是我們肝炎發病了,這個階段有希望把大部分 HBV 清除掉,但是 cccDNA 我們就束手無策了,畢竟它披上了人體的保護色。——這是免疫清除期[2]。

被教訓過後的 HBV 會老實一下子,進入低(非)複製期;如果逮著機會,它會再度活躍,進入再活躍期[2]。

就是這樣 HBV 就在我們身體內留了下來(PS:不一定每個人都會完整的經歷這四個期)。

這裡要強調一下:不能看見說乙肝病毒無法清除,就不治療了,這是大錯特錯!

乙肝治療的目的是:改善預後,延長帶病生存的時間。不治療,可能會犧牲在免疫力的誤傷下的,也可能會發生肝硬化、肝癌,生活質量才是真的會受到嚴重影響。

我們目前也正在研究如何清除 cccDNA,這一塊如果有成果了,乙肝也終將從我們生活中移除。

以艾為名

乙肝病毒我們了解了,那艾滋病病毒又是怎麼在我們身體內留下來的呢?

艾滋病不一樣,它可以直接攻擊我們的免疫系統,它的主要目標就是免疫細胞,然後它會把自己逆轉錄產生的 DNA 整合到我們免疫細胞的 DNA 裡面[4]:

雖然,現在的抗艾滋病藥物已經可以有效的抑制病毒的複製了,也就是可以不讓產生新的病毒了,但是已經整合到人體 DNA 的 HIV 病毒,目前尚無辦法幹掉——它也披上了人體的保護色。——這種被感染的細胞,稱為 HIV 的病毒庫

但是我們目前有辦法減少這種病毒庫,就是早發現、早治療:HIV 進入人體時,免疫系統會和它搏鬥,出現一些癥狀,這就是急性期[2],在急性期及時進行了治療,就可以大大減少病毒的複製量,被感染的細胞也就減少了,病毒庫也就減少了。

當然也在研究如何清除病毒庫。

總結

新型冠狀病毒並不具備讓免疫力不識別的能力,因此與它不共戴天的免疫力肯定會清除掉他,而目前所謂的複檢陽性,不是說像乙肝那樣體內病毒又重新活躍了,而是:

我們一直在說的核酸檢測咽拭子有假陰性率,我也科普了很多次了,求求造謠的人高抬貴手吧!

阿源老師:新冠肺炎確診之惑:咽拭子三陰,仍被確診?新的檢測手段即將面世或可打破困局?

zhuanlan.zhihu.com圖標

請各位看官,在不懂的時候不要胡加猜測,再傳播從而引發恐慌

參考資料

[1] 中華醫學會感染病學分會, 中華醫學會肝病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版).

[2] 傳染病學(第 8 版). 人民衛生出版社。

[3] Nassal M. HBV cccDNA: viral persistence reservoir and key obstacle for a cure of chronic hepatitis B. Gut. 2015, 64(12):1972-84.

[4]

HIV/AIDs in the U.S.?

microbewiki.kenyon.edu圖標

我要先放一個鍾院士的圖片壓一壓驚。

我很久沒有被人逼著闢謠了,然而真的是好景不長啊。

我以前還特意提過乙肝和新冠病毒完全不一樣的問題,沒想到從6號開始又一波微信謠言出現了,這次看的是狗血淋頭。

謠言借著最近很多患者出院後復陽的風潮,開始有的沒的胡編一頓,關於復陽的事情最近解釋已經很多了,還有問題的可以看一下我昨天的分析。

冷哲:新冠出院患者「復陽」,是沒治好還是漏檢??

zhuanlan.zhihu.com圖標

造謠者起手給自己了一個高定位,哥大博士,北卡開診所的,內容來自這些醫生討論,厲害不?就這身份糊弄住一片人吧。

來看正文,滿嘴胡說。

又是什麼有抗體,有免疫力,沒有免疫力的說法,這不是逗樂子的嘛?是個人都有免疫力,就有抗體,如果你沒有免疫力的話那考慮下是不是HIV或者其他嚴重疾病的患者?哪個免疫力缺陷的疾病都比新冠嚴重好吧。正常人只要得了新冠都會產生抗體的,只是多少的問題。

還說到了無癥狀感染者,無癥狀感染者才目前是多種因素造成的,但是前提是患者免疫力一定是正常的。最可樂的就是終身服藥,你家誰感冒肺炎了要終身服藥的?還整出耐藥性來了,你當吃頭孢呢?

接下來這段就更可樂了,我不知道這個張爸是個什麼選手,我就知道他忽悠人水平不怎樣,還說抗體沒法查,但凡搜一下抗體檢測,現在國內得多少家都做出來了?15分鐘就能出結果的檢測方式你跟我說沒法查?鍾南山院士團隊的抗體檢測產品上新聞都上了多久了?

鍾南山宣布好消息:國家批准兩個新冠病毒抗體試劑盒?

tech.sina.com.cn圖標

還說沒都在發展疫苗沒人研發藥物?吉利德研發的瑞德西韋是啥?不是前幾天你們這波人還傳播人家是人民的希望嗎?這幾天就被你們拋棄了?

最後又扯出來了乙肝大三陽轉小三陽,有意思嗎?

冷哲:抗體消失病毒重組了?現在造謠腦洞都這麼大了嗎?

zhuanlan.zhihu.com圖標

我在上一次闢謠的內容里就提過大三陽和小三陽這種謠言問題,這次我都不想寫了,複製過來。

乙肝病毒真會讓人不能形成抗體嗎?那我們打個鎚子的乙肝疫苗?他提到大三陽和小三陽,我都懷疑他懂不懂什麼叫大三陽和小三陽。

乙肝五項就是測有沒有乙肝的最直接方法,測的是乙肝表面抗原,乙肝表面抗體,乙肝e抗原,乙肝e抗體以及乙肝核心抗體。 引用一段醫生的分析

乙肝沒有抗體是什麼意思-有來醫生?

www.youlai.cn

絕大部分慢性乙型肝炎沒有乙肝表面抗體,因為乙肝病人體內有大量的乙肝病毒顆粒,病毒顆粒會中和體內不多的表面抗體,使表面抗體測不到,或乙肝表面抗原陽性人群免疫耐受,免疫功能低下,對乙肝病毒產生不了抗體。但是對於乙肝e抗體和乙肝核心抗體可以陽性有,這兩個抗體共同組成乙肝五項的重要的組成部分,對於判斷乙肝病人是大三陽還是小三陽,這兩個抗體非常有意義。

後邊就更邪乎了,一直把新冠病毒和乙肝和HIV一起扯,乙肝,HIV和sars-cov-2這3種病毒根本都不挨著,你們非要湊一起的目的是什麼?通篇胡扯還非要扯幾個英文單詞出來,北卡就這水平?連CBD的Lisa都不care你這英語level好吧。還hepatitis b flare,你知道這單詞代表著啥意思嗎?

還要不有抗體要不有疫苗?疫苗能治病嗎?疫苗是預防疾病的好嗎?你給已經患病的病人打疫苗鎚子用都沒有,指不定死的還更快呢。

如果還有人在糾結抗體的事情,看這個。

鍾南山:只要身體里出現足夠抗體不會再感染?

www.hi.chinanews.com.cn圖標

鍾院士講的這是一個最基礎的生物規律好吧?你被外界病毒感染,身體產生抗體,扛過去了,病毒被免疫系統殺死,沒扛過去,你被免疫系統殺死。

HIV終身攜帶是因為它是一種逆轉錄病毒,而且變異太快,本身這種病毒會就破壞病人的免疫系統,而且多說一句,就金銀潭院長的說法,好像這次還真很少見艾滋病患者被新冠感染的。

而乙肝是因為毒性太強很多人抗體產生速度抵不過病毒產生速度,而且,就算是乙肝現在也能治療了好不好?

以前那波發謠言的多數是為了在資本市場放風聲,不是炒藥廠就是炒CT的,所以我惡意的猜想,他們這次是準備炒疫苗概念股了?


理論上不會,但是有非常小的可能。

首先我們要了解 新冠病毒,乙肝病毒,和艾滋病毒的區別。

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新冠病毒是 正義單鏈RNA病毒,也叫正鏈RNA病毒。

單鏈顧名思義,就是指它的遺傳物質是一條單鏈RNA;正義,指的是這條RNA直接作為mRNA(轉錄RNA)用於合成蛋白,包括它的RNA聚合酶以及蛋白外殼。

病毒侵染細胞的過程:外殼與膜上受體結合向膜內釋放RNA,RNA進入細胞質即可利用宿主的核糖體開始複製,不需要進入細胞核

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乙肝病毒是 雙鏈DNA病毒。

它由兩條鏈組成,會進入細胞核,和動物的雙鏈DNA一樣進行複製和轉錄。

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HIV病毒是 單鏈逆轉錄RNA病毒。

它需要進入細胞核,通過逆轉錄的方式將自己的RNA以互補DNA的形式整合進宿主染色體。之後利用宿主細胞的轉錄表達系統來實現自身的複製和組裝。

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三者在宿主細胞中的位置是:

細胞質 -&> 細胞核 -&> 細胞核+整合進基因組

清除這三種病毒的難度也相應地提升。

乙肝和艾滋病毒難以清除,很大程度上是因為他們位於細胞核。而新冠病毒存在於細胞質,理論清除難度低很多。

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但是為什麼又說還是有比較小的可能會長期存在呢?這就要說要RNA病毒高突變率了,其中還要涉及到DNA的錯配修復機制,免疫系統的識別機制,藥物分子結合機制。。。以下省去兩萬字。

不從機制上說,我們可以用例子類比,有沒有難以清除的正鏈RNA病毒呢?

有,而且名字不陌生 - 就是丙肝病毒,困擾了人類數十年,直到2011年,兩個明星藥物Sovaldi和Harvoni的出現才真正實現高比例的治癒。而最初收購這兩個藥物並推廣上市的公司,我們如今也不陌生了- 就是吉利德。


不會。

機理決定的。HIV是逆轉錄病毒,它的遺傳物質會整合到我們的DNA中,相當於你的身體就是HIV的儲存庫,只要不吃藥控制,病毒馬上會大量複製。

新冠病毒則不是,它不會進入到你的DNA中,只要治癒了體內就沒有病毒。你可以想成流感病毒(機理)。

但是新冠的某些後遺症是不可逆的,即肺纖維化。


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