康希諾疫苗在俄羅斯三期試驗中,92.5%志願者顯示出高水平抗體。

上一次說康希諾,應該是大半年前的事了。今天詳細說說這個。

先說理論,再說實踐。

和很多人預想的不同,腺病毒載體疫苗和mRNA疫苗這兩種看似完全不相干的疫苗,原理上其實是類似的。

簡單來說,就是用一輛貨車將原料(抗原核酸)運到工廠(人體細胞),然後工廠生產出來商品(抗原蛋白),商品最終產生經濟效益(刺激人體產生免疫反應)。

兩者用的原料都是新冠病毒的S蛋白全長,而兩者的最大區別就是那輛貨車了。 腺病毒載體疫苗用的貨車是腺病毒,而mRNA疫苗用的貨車是脂質納米顆粒(lipid nanoparticle properties, LNPs)。

但無論腺病毒載體疫苗還是mRNA疫苗,它們會遇到的一個問題是——它們的貨車還沒到工廠之前,可能就會被人干翻了。

mRNA是如何被干翻的下次再說,咱們今天只說腺病毒載體。腺病毒載體疫苗的小貨車被干翻的機制,叫做「免疫預存」——這也是各國研發腺病毒載體疫苗都會面臨的頭號問題。

這跟腺病毒本身有關。腺病毒是自然界最常見的病毒之一,人類普通感冒的其中一大類病原體就是腺病毒。你這輩子基本上不可能沒得過感冒,很多人實際上都已經被腺病毒感染過,而感染過體內就會存在針對腺病毒的抗體。

以康希諾所用的ad5型腺病毒為例,ad5在中國人中有高達75%的預存感染率,美國是35%,南非是90%。

也就是說,你身體內很可能已經存在一堆導彈,這些導彈瞄準的目標就是腺病毒。所以當腺病毒載體疫苗進入人體時,它很可能就直接被預先安好的導彈摧毀了——這就是免疫預存。

實際情況中,預存免疫並不是直接一票否決的,但肯定是會影響到疫苗效果的。

使用腺病毒載體技術的不止康希諾,還有牛津疫苗、俄羅斯大衛星疫苗和強生疫苗等。這幾種腺病毒載體疫苗為解決免疫預存問題,使用了不同的策略。

-牛津疫苗使用的是黑猩猩腺病毒,這種腺病毒在人類身上的免疫預存只有11%;

-大衛星疫苗用的策略非常簡單粗暴,它的前後兩針疫苗使用了兩種不同的人腺病毒。於是這就成了一個簡單的概率學問題,因為同時被兩種不同人腺病毒感染的人比例大大降低了;

-強生疫苗採用的是ad26型腺病毒,ad26在人群中的預存感染率也很低。當然ad26也有缺陷,有一些研究表明ad26在人體內的免疫原性不如ad5,可能會降低疫苗的整體功效。

那麼,為什麼大家都知道腺病毒載體疫苗會遇到預存免疫問題,但是仍然選擇這種技術呢?因為腺病毒載體疫苗會的一大優勢在於,它能同時誘導體液免疫應答和細胞免疫應答。

這兩種免疫應答非常複雜。簡單來說,大家所熟知的抗體就是體液免疫應答產生的,抗體(準確地說是中和抗體)與病毒在細胞外結合後,使得病毒無法入侵細胞,在細胞外被巨噬細胞識別、吞噬並最終降解。

而對那些僥倖進入細胞的病毒,這時候細胞免疫應答就可以發揮作用了,細胞免疫應答識別後,由殺傷性T細胞分泌細胞因子,摧毀這些已經被感染的細胞(而滅活疫苗的細胞免疫應答就很微弱,因為滅活疫苗不涉及胞內過程)。細胞免疫還分CD8陽性T細胞反應和CD4陽性T細胞反應,這裡就不再贅述,感興趣的朋友可以自己去查一下。

說完理論,我們就看看臨床試驗中展示出來的數據了。我們常說「實踐是檢驗真理的唯一標準」,在疫苗研發領域更是如此。

有些疫苗理論上似乎不行,但是在臨床試驗上展示出了不錯的效果;而更多的疫苗則是理論上非常牛逼,但最終在臨床實踐中各種撲街,最終折戟沉沙。

康希諾疫苗(Ad5-nCoV)是中國第一支開展臨床試驗的新冠疫苗,也是全世界最早進入II期臨床試驗的新冠疫苗,可以說曾經承載了太多的希望。

康希諾的I/II期臨床試驗結果早已公布,我們簡單回顧一下。

康希諾II期採用的是I期的低劑量和中劑量兩個組,主要看安全性和有效性兩方面,I期和II期都表明康希諾疫苗的安全性其實並沒有什麼問題,這邊就不說了,我們只看有效性。

有效性如同上面說的體液免疫應答和細胞免疫應答,具體來說前者看抗體水平,後者看T細胞反應。

根據試驗設計的,在疫苗接種後血清中的抗體滴度比基線提高4倍以上,才認為是達到試驗終點(血清轉換)。

康希諾疫苗中劑量和低劑量兩個組在接種28天後,分別有96%和97%的志願者誘導出結合抗體的血清轉換,以及59%和47%的志願者誘導出中和抗體的血清轉換。後者的意義會更重要一些,因為只有中和抗體能阻止病毒進入人體細胞。

也就是說,康希諾疫苗的中和抗體陽轉率只有大概一半左右。

但是,單純看體液免疫(抗體水平)是不夠的,我們再來看看康希諾的細胞免疫。

在T細胞反應方面,康希諾疫苗還是不錯的,研究人員通過IFNγ-ELISpot檢測特異性T細胞反應,中劑量和低劑量組分別有90%和88%的志願者誘導出特異性T細胞反應,顯示出了很好的細胞免疫應答。

我們回到疫苗本身。不考慮價格、產能、儲存條件,在實驗室環境下,什麼是理想的疫苗?其實就是在不良反應較少的前提下,能同時誘導出強大的體液免疫和細胞免疫,這就是非常好的疫苗了。

較強的細胞免疫應答也是腺病毒載體疫苗優於滅活疫苗的一大特點。很多人只注重抗體水平,但T細胞反應是同等重要的,比如在過去一年中,我們注意到一些新冠肺炎康復者血清的抗體水平並不高,那麼他們是怎麼治好的?實際上主要就是通過細胞免疫反應清除病毒的。

關於康希諾中和抗體水平不高,有一種解釋是使用的檢測方法不同。不同方法檢測真病毒中和抗體數值差異較大。

(在這裡,我非常推薦大家聽一下李軍強老師(康希諾生物研發總監)在線講的「新型冠狀病毒疫苗(腺病毒載體)研究進展」,裡面有很多乾貨。 CCtalk 實時互動教育平台-專業的知識分享與在線教育平台

所以可以這麼說,康希諾腺病毒載體疫苗的體液免疫應答有點勉強,但細胞免疫應答較好,兩者結合在一起,究竟可否真正起到抵抗新冠病毒入侵的效果,還是要看III期臨床的最終結果。

不過對於康希諾疫苗來說,目前還是存在諸多挑戰的,其中最主要的一點還是上面提到的免疫預存,這一點對不同年齡段免疫效果、究竟是打一針還是打兩針都有著巨大的影響。

對於ad5型腺病毒來說,其實打一針和打兩針方案都存在缺陷,

只打一針的話,沒有boost,中和抗體滴度不高。比如根據前兩天強生髮表在NEJM的1/2a期研究結果,強生疫苗無論是低劑量單針還是高劑量單針,中和抗體滴度都達不到康復者血清的水平;而低劑量的兩針方案,中和抗體滴度能達到康復者血清的1.58倍。

但如果打兩針的話,則會面臨另外一個隱患,那就還是預存免疫的問題。ad5本身的因為單次注射後會產生針對ad5的免疫,第二針打進去後,疫苗是否可以誘導出更高的新冠病毒中和抗體,還是會遭到預存腺病毒抗體更強烈的攻擊,目前並不清楚。

所以到底是打一針還是打兩針效果更好,還是要看最終大規模臨床試驗的結果。而康希諾在俄羅斯III期臨床的選擇是——打一針。

最後,我們回到俄羅斯那個消息:92.5%志願者顯示出高水平抗體。

實際上如果你理解上面所說的,這個新聞的價值很有限,因為這都是我們已經了解的東西了(並且這次披露的只有200人的數據)。我們在II期臨床中就知道,超過90%的志願者誘導出結合抗體的血清轉換,但只有一半左右的人能誘導出中和抗體的血清轉換。

俄羅斯這個III期臨床試驗是去年9月份獲批的,最初是500人的規模,後來擴大到8000人,採取的是一針低劑量(5E10vp)的策略。III期臨床最終要看的是有效率,也就是疫苗組和對照組最終感染率的差異有多大,而抗體水平並不是III期臨床考量的重點。

就像你讀小學時數學考加減乘除四則運算,讀初中時數學考二元一次方程。四則運算當然是解二元一次方程的基礎,但說一個初中生四則運算水平很高,顯然沒有太大意義。

所以人們最關心的,還是康希諾疫苗在俄羅斯III期臨床中的有效率數據。無論我們評價國內的國葯疫苗、科興疫苗,還是國外的輝瑞疫苗、牛津疫苗,現在的重點都早已不是它們能表達出怎樣的抗體水平了,有效率才是金標準。

對於康希諾疫苗未來的發展,我個人還是持謹慎態度,腺病毒載體疫苗有其優勢所在(同時誘導體液免疫和細胞免疫),但也有不能迴避的問題(免疫預存)。在已經出了III期結果的腺病毒載體一秒鐘,我們既看到有效率超過90%的大衛星疫苗,也有有效率只有60%出頭的牛津疫苗,這說明雖然用的是同一種技術,但由於選擇的病毒載體不同、劑次和劑量不同、對抗原優化不同等諸多複雜原因,最終的有效率也是有很大差別的。

但是,無論最終的試驗結果如何,我都對疫苗的研發人員表示敬佩。康希諾疫苗能成為人類第一個進入臨床試驗的新冠疫苗,本身就是非常了不起的一件事。不僅僅是康希諾疫苗,全世界一百多個新冠疫苗的研發過程中所獲得的那些激動人心亦或是令人失望的數據,都將成為後來者的寶貴財富。

科學的進步,總是站在巨人的肩膀上。

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我也奇怪。但是新聞說墨西哥訂購了3500萬劑康希諾。


其實都沒有消息,都在等最後三期的實驗數據。不公布其他國家不敢買。


有技術不代表會經營管理,B大有技術搞不好B大方正對吧。就我觀察,這公司相比國葯或者科興,可能經營管理上差點意思。


可以理解為三期臨床進展慢。


這個DNA疫苗把病毒蛋白片段整合進基因組的,應該算轉基因了吧,要謹慎


估計是數據太差,連吹牛B都不敢了。


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