陳薇團隊新型冠狀病毒抗體研究取得重大突破，這意味著什麼？
根據解放軍報報道，我國科學家在新型冠狀病毒抗體研究中取得重大突破。由中國工程院院士、軍事科學院軍事醫學研究院研究員陳薇領銜的團隊，發現了首個靶向刺突蛋白N端結構域的高效中和單克隆抗體。
北京時間6月22日22:00，國際頂級學術期刊《科學》在線發表了該項研究結果。這意味著什麼？
報道全文戳：
陳薇團隊：新型冠狀病毒抗體研究取得重大突破?view.inews.qq.com
從疫情開始，不管是疫苗還是抗體類藥物，甚至很多化學小分子藥物的開發方向或者說是靶點都是新冠病毒的S蛋白，因為我們知道S蛋白是新冠病毒入侵人體的關鍵性蛋白，就是因為S蛋白與人體的ACE2受體蛋白的結合，才使得新冠病毒能夠入侵人體。
而S蛋白對於藥物靶點來說還是太大了，所以我們細化到了S蛋白下的RBD受體結合域這個關鍵點上，有點像打蛇要打七寸一樣。
但是，有一些研究表明，單獨應用靶向RBD的抗體可能會誘導病毒產生抗藥性突變，那麼就需要在RBD靶點以外在尋找其他的一些靶點來構成雞尾酒療法[1]（雞尾酒的含義即是把多種不同藥物混合在一起使用）。
陳薇院士團隊另闢蹊徑，選擇了S蛋白的N端結合域（NTD）作為新的潛在靶點，這一研究在5月8日以預印本的形式發布在bioRxiv上，並且在6月22日發表在了science上。[2]
研究團隊包括軍事科學院軍事醫學研究院、西湖大學浙江省結構生物學重點實驗室、清華大學結構生物學高精尖創新中心等。其中西湖大學的冷凍電鏡起到了非常重要的作用。
我們知道RBD是新冠病毒鏈接ACE2受體的關鍵區域，但是NTD這一個區域對於新冠病毒起到的作用目前還沒有研究出來。但是在某些冠狀病毒，NTD可以識別在初始安裝特定的糖部分和可能在S蛋白融合前的起到重要作用。在MERS-CoV病毒中我們發現， NTD區域可以作為中和抗體的關鍵表位。
科研團隊在十名恢復期的COVID-19患者中分離並鑒定了單克隆抗體（4A8單抗）。這一單抗可以有效的中和新冠病毒，但是它並不是與RBD結構結合，而是與NTD結合，同樣可以產生良好的中和病毒的效果。這樣表明NTD是針對COVID-19的治療性mAb單克隆藥物的有希望的靶標。
概括下來，整個實驗就是兩大部分：首先在康復者血漿中分離出單克隆抗體，然後驗證這些抗體與S蛋白受體的結合方式與功效。
從上圖A，B中可看出從康復者血漿提取的抗體，可以有效的結合S-ECD、S1S2和RBD和N蛋白等區域，而這些抗體對於新冠病毒與用HIV慢病毒製作的假型病毒都起到了相關的作用。這些結果表明，在自然感染SARS-CoV-2期間，所有10例患者都特別引起了體液免疫反應。
然後科研團隊運用了各種手段分離出了399種單抗，其中篩選出了35種S蛋白特異性抗體，並發現它們靶向新冠病毒S蛋白的至少4個抗原區。
令人意外的是，研究者在實驗過程中發現，大多數分離出的單抗都不能識別RBD區域，並且所有中和新冠病毒的的單抗都無法抑制S蛋白與ACE2的結合，在35種S蛋白特異性抗體中，只有4個識別RBD區域。這些出乎意料的結果表明，除了抑制病毒與受體的相互作用外，還存在其他重要的新冠病毒中和機制。
經過層層篩選，最後找到了一種被命名為4A8的單抗，它可以有效的結合NTD區域，並且對病毒產生中合作用。
其實這篇論文的精華就是在在篩選4A8單抗的過程中，但是因為太過專業，我嘗試了下很難寫得通俗易懂，所以就用了層層篩選這4個字代替了。
左圖顯示了複合物的色域低溫EM圖，右圖顯示了整個結構的兩個垂直視圖。4A8的重鏈和輕鏈分別染成藍色和洋紅色。三聚體S蛋白的NTD顏色為橙色。三聚體S蛋白的一個「上」 RBD和兩個「下」 RBD分別染成綠色和青色。
其中A-D顯示了4A8與NTD之間的相互作用，涉及疏水相互作用的殘基表示為球形。這些都是在冷凍電鏡下觀察到的4A8與NTD之間的相互結合作用。
以上兩幅圖看不懂也沒關係，我們直接看結論。
陳薇院士的這項研究表明，發現了一種可以完全中和新冠病毒的人員單克隆抗體，其中靶向的位點是S蛋白上的NTD結合域，並且具有獨立結合受體抑制的機制。同時4A8與RBD兩種不同的靶向抗體如果混合使用的話，可以避免病毒因為突變產生的耐藥性，是成為雞尾酒療法的潛在方向。
更重要的一點，這項研究為新冠病毒的疫苗研發也帶帶來了新的思路，我們現在大部分新冠病毒的疫苗都是針對S蛋白的RBD區域進行研製的，如果增加S蛋白N端的4A8位點，很有可能會開發出效力更好，更穩定的疫苗來。
參考
- ^https://www.nature.com/articles/s41467-019-10897-4
- ^https://science.sciencemag.org/content/early/2020/06/19/science.abc6952?rss=1
我趕緊翻了下今天的解放軍報，但是沒有找到這個新聞，估計是新報道的訊息，主流媒體都播發了，還有《科學》上的論文截圖，應該差不了。
簡單滴說就是找到了新冠病毒的一個脆弱攻擊點，從而為靶向治療藥物研究提供了一個可行的重要思路，確實是個重大突破，但什麼時候能形成廣泛應用的臨床治療手段，顯然還需要時間。
繼續坐等好消息吧，至少咱們的好消息都是乾貨，不像燈塔國那位，嘴一哆嗦連艾滋病疫苗都研發出來了。
疫苗用於健康人群預防，藥物用於患者的特效治療，二者結合才能做到有防有治，而此次陳院士的研究為靶向S蛋白N端結構域的藥物設計和治療策略提供了基礎。
本次研究中，陳薇院士團隊的研究人員從感染新型冠狀病毒後康復病人的記憶B細胞和漿細胞中分離初篩抗體，獲得了399種單克隆抗體。經過人體體外環境的抗原抗體親和力檢測，以及活病毒和假病毒（即無擴增能力，而保留了侵染能力的病毒）的中和實驗後，發現抗體4A8具有強病毒中和能力，可以明顯抑制病毒的活性。
隨後，周強實驗室利用冷凍電鏡技術，成功解析了4A8抗體與新冠病毒S蛋白的高解析度複合物結構，可以清楚的看到二者的相互作用界面。
研究顯示，4A8抗體通過重鏈與新冠病毒S蛋白的氮端結構域（NTD）相結合。
此前，在針對新冠病毒的研究中，抗體設計、藥物設計主要靶向新冠病毒S蛋白的RBD區域，鮮有針對S蛋白其它區域的靶向治療策略。
這項研究成果，看清了4A8抗體與新冠病毒S蛋白的複合物結構，為靶向新冠病毒氮端結構域的藥物設計和治療策略提供了結構基礎。同時，4A8作為一種抑制病毒侵染人體細胞能力較強的抗體，也可以和作用於新冠病毒S蛋白其他區域的抗體聯合使用，從而提高新冠治療的成功概率。
參考
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/06/19/science.abc6952
科學上意義是很重大的，因為詳細揭示了針對NTD的抗體葯的可行性。
實用性的話，目前來看，可能還是針對RBD的抗體葯更值得期待一些。國內比如謝曉亮大神的工作，國外比如Regeneron的雞尾酒抗體療法。
之所以不能直接落地用，是因為這篇大作指出的中和抗體4A8，儘管在結合NTD上表現優異，但是要發揮保護作用，在細胞實驗中，EC50是49 ug/ml，不太完美。估計如果真要上動物實驗，可能效果更差。
但是這為未來指明了一條可行方向，即針對NTD的抗體葯可以作為針對RBD的抗體葯的補充，一起使用，也許還能提高療效。
而且目前的4A8不夠優秀，不代表不能繼續篩選和優化，找到更棒的下一代針對NTD的中和抗體。
這是一篇開創性的，指路性質的大作，但不代表其大包大攬把什麼工作都做完了。後續可能還有更多值得期待的進展。
最後，該文也意味深長指出了，在他們手中，從康復患者那裡分離得到的抗體大都不與RBD結合；同時，有很好的療效的抗體，卻並不能阻止病毒S蛋白與人體ACE2的結合，這些結果暗示目前所了解的抗體葯治療機理，可能值得更進一步探討。當前市面上針對RBD的抗體葯，也未必就都能成功。
比「人民的希望」更靠譜的針對性治療藥物。
估計能幫助重症患者更快康復，減少死亡率，以及縮短病程。
應該能夠緊急注射給比如密切接觸者或者一線醫療人員，獲取短期保護力。
用老百姓容易懂的話來說：現在世界各大醫療門派攻打新冠病毒所在的光明頂，大多數都從一條主幹道（RBD）上山。陳薇團隊發現一條暗道（NTD）也能上山。最好的辦法，自然是分道合擊（雞尾酒療法，cocktail therapy）。目前，這條暗道還需要花點時間繼續疏通。
從科研角度看，這個重大突破的意義要精準理解，其實很難。不過不少回答都已經說了，有耐心，有時間可以細細看。
但是從語文角度理解起來很容易。
取得重大突破和徹底攻克所有難關，不是一回事。
所以這個重大突破意味著什麼，在於這個項目中一共有多少難關需要突破。比方說，如果有10個難關需要突破，那麼現在這個突破離最後成功還早得很。
如果這個項目一共只有一兩個或者兩三個難關需要突破，那這個突破意義就很重大了。
所有的問題首先是語文問題。 所有的問題先從語文角度弄清楚，討論就會變得容易得多。
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