新型肺炎药物研制需多久，目前到了哪个阶段？
希望专业人士能够解答。
3月6号二更：
【4月份部分疫苗有望进入临床或者应急使用】在今天举行的国务院联防联控机制新闻发布会上，国家卫健委医药卫生科技发展研究中心主任郑忠伟说，目前新冠病毒疫苗正沿著灭活疫苗、基因工程重组的亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗、核酸疫苗等五条技术路线稳步推进。估计到4月份，按照国家有关法律法规，部分疫苗有希望进入临床或者应急使用。新冠病毒是一种新病毒，我们对它的认识、探索还有一个过程。同样，疫苗的研发也要在探索和深化的过程中逐步解决一些问题。
【7款检测试剂获药监局应急审批 检测速度更快】中国工程院院士、清华大学医学院教授程京3月6日在国务院联防联控机制新闻发布会上说，最近两周有7款检测试剂获药监局应急审批，正式进入临床。其中包括一款核酸检测试剂盒基于恒温扩增晶元技术，一次能对6种呼吸道病毒进行检测，且检测速度更快。
【新冠肺炎疫情防控的向好态势基本形成】科技部社会发展科技司司长吴远彬在6日下午国务院联防联控机制新闻发布会上说，疫情发生以来，科技部会同国家卫健委、国家药监局等13部门组建了国务院联防联控机制科技攻关组，聚焦5大主攻方向，成立了药物、疫苗、检测、溯源、中医药等9个工作专班挂图作战，先后部署了42个国家应急项目、组织动员全国优势科技力量来开展疫情防控科技攻关。经过一个多月努力，新冠肺炎疫情防控的向好态势基本形成。目前，已经有14个检测产品获批并应用于临床，整体检测水平显著提高，能满足国内诊断检测的需求。科技攻关的一批药物和救治技术已在救治当中扩大应用。
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「战疫」是一场人类与病毒的较量，也是一场科研与时间的赛跑。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情发生以来，广大科研工作者全力以赴进行攻关，广大医务工作者科学用药，挽救了更多的生命。截至3月4日，我国治愈人数已超过49000人。同时，民众强烈期盼特效药能够早日问世。本期邀请全球健康药物研发中心（GHDDI）主任、清华大学药学院院长丁胜详解抗病毒药物研发，阐释新药研发的理念、手段和规律。
新药研发的背后有一套严谨的逻辑和科学机制作为支撑。全球健康药物研发中心（GHDDI）于2016年成立于北京，是由比尔·盖茨及梅琳达·盖茨基金会、清华大学和北京市政府联合发起成立的一个独立运营、非营利性质的新药研发机构。通过汇聚世界顶尖资源、发挥中国独特优势，建设世界领先的新药研发与转化创新平台，致力于解决包括中国在内的发展中国家面临的重大疾病挑战，今年也对我国抗病毒药物研发作出了重要贡献。如今，民众强烈期盼特效药能够早日问世。那么，如何科学研发抗病毒新药？
针对新冠病毒的药物研发策略
新药研发没有捷径，开发一种全新的药物到最终获批上市一般至少需要10年的研发周期和10亿美元的投入。同时，新药研发的风险高且失败率高，是一条漫长的荆棘之路。针对新型冠状病毒的药物研发（包括临床试验）也是一套完整而严谨的科研体系，背后有其自身特定的科学规律和严密逻辑作为支撑。
新型冠状病毒肺炎疫情来势凶猛，临床上亟须做出快速响应并找到有效的治疗方案。与此同时，人类与病毒的抗争更是一场持久战，在针对新型冠状病毒的药物研发中，科研人员需同时做好短期和中长期考虑。
短期研究重点：面对突发疫情，时间是关键。采用「老药新用」的研发策略，即进一步验证至少已经完成临床Ⅰ期的安全性有一定保证的药物，可以节省临床前和部分临床研究时间，大大缩短药物研发的时间成本，是针对突发性疾病、迅速缓解当前疫情最有效的药物研发手段。
中长期研究重点：研发针对不同人群且对病毒具有良好活性和选择性的创新疗法，以及相应的保护性治疗措施是未来的防治关键。与此同时，还需尽量减少耐药性的发生及其影响，以维护这些药物的疗效。
对抗新冠病毒，有哪些潜在疗法
潜在的抗冠状病毒疗法可以分为两类：一类直接针对新型冠状病毒，另一类则以人体为导向。由于病毒必须进入宿主细胞内复制才能发挥功能，因而设计抗病毒药物时，可分别针对病毒侵入宿主细胞并完成生命周期时病毒与细胞受体相互作用、基因复制、转录及转译等过程中的一系列靶点进行研发。除了上述针对病毒进行药物研发之外，还可以以人体为导向，针对病毒引起的机体免疫反应寻找治疗药物。在病毒感染的早期，可以通过干扰素或先天免疫受体的激活，适当提高/激活人体自身的免疫来对抗病毒。针对重症晚期/免疫过激患者，由于患者受到自身免疫系统的过激攻击，则可以考虑使用免疫抑制的药物或机制来调节。此外，还可以针对宿主和病原体相生相克的机制/靶点来治疗。当前，疾病的主要治疗方式包括小分子靶向药物、生物大分子药物、基因治疗、细胞治疗、中药治疗以及医疗器械等，分别在新冠肺炎治疗中的潜在应用如下。
化学小分子靶向药物：小分子靶向药物是当前有望用于治疗新冠肺炎的药物类型之一，现已有多个小分子药物进入临床试验阶段，需进一步验证其针对新冠病毒的有效性和安全性。
第一类：蛋白酶抑制剂
针对艾滋病毒研发的抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦片（Lopinavir/Ritonavir，商品名：克力芝）能够有效抑制蛋白酶在病毒复制及病毒发挥功能过程中的重要作用，从而干扰病毒的装配过程使之不具备传染性，并最终阻止病毒感染。低剂量的利托那韦可以抑制肝脏对洛匹那韦的分解代谢，达到提高洛匹那韦的生物利用度的效果。因此，联合使用两种蛋白酶抑制剂可以有效提高抗病毒治疗效果。艾滋病毒与新冠病毒的蛋白酶活性有相似之处，但是靶点结构存在差异。所以此药物对新冠病毒是否真的有效还需通过严谨的临床验证，必须谨慎使用。
第二类：RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）抑制剂
瑞德西韦（Remdesivir，GS-5734）是一款由吉利德公司开发的核苷类似物，是一种广谱抗病毒药物。该药曾用于抗埃博拉病毒感染的临床试验，但结果并不理想。瑞德西韦作用于RdRP，通过抑制病毒RNA复制达到抗病毒效果。既往研究证实瑞德西韦对SARS和MERS具有一定有效性，根据新冠病毒的催化位点结构与SARS及MERS的催化位点结构的相似性，可以推测此药物针对新冠病毒的作用靶点可能也同样有效。目前针对瑞德西韦的临床Ⅲ期试验已经启动，预计在今年四月底完成。
另外一种RdRP抑制剂法维拉韦（原名「法匹拉韦」，Favipiravir）是一类对流感重症和耐药患者具有很好治疗效果的已上市的广谱抗病毒药物，同样可以有效阻止宿主细胞内病毒的复制，目前正在开展针对新冠病毒的临床研究。
第三类：靶向宿主的抗病毒药物
除以上两种药物以外，还有一类能够通过靶向宿主调节新冠病毒与宿主之间相互作用并有效抑制病毒侵袭人体细胞的小分子药物，也可能具有一定的治疗潜力。其中包括已在临床上用了70多年的抗疟药氯喹，用于自身免疫疾病治疗的羟基氯喹，为流感病毒而开发的阿比多尔等。这类药物针对的是病毒入侵人体细胞、细胞融合作用间的靶点，且安全性也有一定保障。基于当前临床治疗的迫切需求，此类药物已纳入第六版诊疗方案。
生物大分子药物：此类药物专一性比较高，药物在体内的持续性、依从性强，但其生产成本高，且由于其只作用于细胞膜和膜外，无法进入细胞内，所以靶点存在局限性。目前在新冠病毒的研究中没有找到相关的特异性抗体并进行临床试验。同时，通过从部分具有足够浓度有效抗体的新冠肺炎康复者血浆中提取中和抗体，去除潜在有害成分后可以用于治疗危重病人，但不大可能大规模推广。
基因治疗是一种近些年开发出来的疾病治疗手段，通常是以转基因的方式弥补缺失功能的基因或加强基因功能，现已发展了多种方式，比如精准的基因编辑。不过目前还没有针对新冠病毒的基因疗法，这种方法一般是针对慢性的、长期的病毒感染，例如对人体细胞进行基因编辑，从而使病原体丧失对细胞的侵染能力，或通过RNA干扰抑制病毒基因表达等。
细胞治疗也是近些年开发出来的疾病治疗手段，其中一种细胞治疗手段是补充、取代缺失的细胞，比如使用干细胞；另外一种是通过移植细胞分泌的细胞因子对机体免疫进行调节，这种方式不是对细胞进行补充或者取代，随后这种移植的细胞就会消失；还有就是移植的细胞可以靶向攻击特异有害细胞，比如CAR-T细胞对癌症细胞的特异性识别和清除。细胞治疗在新冠肺炎的治疗中是有研究的，比如用间充质干细胞进行免疫调节。未来还可以考虑用特异性的干细胞进行组织修复和再生；干细胞来源的类器官可以进行疾病模型建立和药物筛选等。
保护型「治疗」方法：长期来看，科研工作者需要思考的不仅仅是在感染后如何用药物治愈病人，还需要研究如何预防人们被病毒感染。保护性治疗就是指针对健康人群进行药物干预的方式，但其对于安全性的要求非常高。比如疫苗，就是一种常见的保护性治疗手段。此外，还包括抗病毒药物保护及免疫调节保护。随著技术的不断进步，疫苗的研发速度也越来越快，但研究的风险依然很大。即使在动物实验完成后，也曾经出现过非但没有对人群进行保护，反而加重感染的情况。因此依然需要进行严格的临床安全性、有效性评估。在抗病毒药物的安全性、有效性确定后，有选择的对这些药物进行保护性临床试验也具有意义。此外，还有可能会面临著疫情结束后资金投入不足、大规模生产技术成本等问题，距离真正可以投入市场还要等待几个月甚至几年的时间。
医疗器械治疗：除了药物治疗外，依靠医疗器械进行的呼吸支持治疗，如氧疗、有创机械通气、体外膜肺氧合（ECMO）、循环支持等治疗方式在此次新型冠状病毒肺炎的重症和危重症患者治疗中也发挥了重要作用。
中药治疗：新冠肺炎属于中医「疫」病范畴，其研究思路和西药不一样，不是针对确定的靶点，而是通过系统性的方式治愈疾病。通过对病人观察治疗的深入，在总结分析全国各地中药诊疗方案、梳理筛选各地治疗经验和有效方药的基础上，需通过严谨的临床试验判断其有效性和安全性。
如何指导临床用药救治生命
目前，还没有出现官方认可的针对新冠病毒的特效药，大多数潜在治疗方案仍处于临床试验阶段，其效果还有待进一步观察和验证。那么在特效药出现之前，人们在临床用药上还可以做些什么？
对于药物研发而言，临床试验是一个必须经历的过程。对某种药物的适应证、安全性和有效性没有经过充分验证的情况下，大规模用药的风险很大。
然而临床试验也面临著诸多挑战。以「随机、对照、双盲」为特征的RCT（Randomized controlled trial）试验是现代医学验证药物疗效的「金标准」。但同时也面临著时间、临床设计的严谨性、对照选择及随机分组不合理、样本量不足、变数控制不充分、临床结局指标不确定、伦理问题等诸多挑战，从而有损临床研究证据质量，造成病例资源浪费，甚至可能影响患者的治疗。
在此情况下，采用真实世界数据（Real world evidence），通过回顾性的队列研究和病例对照研究，来更多地观察病人表现，进行初步判断、数据整合，能够与RCT试验进行互补，初步判断某种药物是否可能有效，并帮助临床试验的制定者改进、优化试验设计，增强临床试验在真实世界的结果可外推性。
同时，临床试验必须严格遵循既定的研究策略，规范、科学、有序地开展。但疫情迫切，在尚没有通过临床试验验证有特效药的情况下，还可以采用「超标签使用（指已经上市的药物，在其已经批准的适应证以外进行使用）」和「同情用药（指未上市的药物，特殊情况下在一定范围内用于治疗）」等解决方案，小范围给药治疗，待有更多临床证据表明某类药物对新冠病毒治疗的有效性和安全性之后，再讨论扩大规模的应用。
药物研发是一套完整而严谨的科研体系，背后有其自身特定的科学规律和严密逻辑作为支撑。针对新冠病毒的药物研发，短期内可以聚焦「老药新用」策略，同时搭配高效、合理、优化设计的临床试验，辅以严谨的其他用药考量，加速对病患的救治。此外，新疫情的暴发对整个国民经济造成的损失远远大于开发很多个药物的成本。所以针对这类公共卫生和重大传染性疾病，早期预备研发极为重要，且有赖于国家层面的中长期战略布局、统筹规划、资源合理分配以及可持续性研究投入。
面对来势汹汹的新冠肺炎疫情，GHDDI和清华大学药学院携手在第一时间正式向全社会研究机构和科研人员开放了相关技术平台和药物研发资源以及其他新药研发能力，旨在与社会各界共同加速针对新型冠状病毒的药物研发。1月底，针对新型冠状病毒研究的一站式科研数据与信息共享平台「Targeting 2019-nCoV」已正式上线，内容涵盖：新冠病毒全球研究进展实时跟踪，新冠病毒靶点分析、3D建模数据，以及冠状病毒历史药物研发数据下载和药物研发策略回顾等，相关领域的药物研发人员、临床工作者和社会公众可以实时跟踪和查询相关讯息。期待在这些努力之下，我们能够早日找到有效治疗药物，共克时艰。
权威观点：治疗冠状病毒感染，新药开发为啥那么难？
针对冠状病毒的创新疗法开发，绝非是能够一蹴而就的工作。这需要大量科研人员，临床研发人员，乃至患者与医务人员的共同参与。
1月25日，中科院上海药物研究所和上海科技大学宣布，一支联合应急攻关团队「利用前期抗SARS药物研究积累的经验，开展抗2019-nCov药物研究」，并已找到一批「可能对新型肺炎有治疗作用」的分子。消息一经宣布，就立刻在朋友圈刷屏。
药明康德内容团队向这些春节假期仍在攻关的科研人员致以崇高敬意，也将在这篇文章中，结合药物发现领域的权威期刊Nature Reviews Drug Discovery在2016年发表的一篇综述，和大家分享在抗冠状病毒药物研发上可用的策略和潜在的瓶颈。
三大策略开发新药
本次新型冠状病毒爆发之前，我们只知道两种会给人类带来严重健康问题的冠状病毒，也就是SARS和MERS。在对抗这两种病毒的过程中，科学家们总结出了三种研发新药的策略。
第一种策略是测试已有的广谱抗病毒药物。过去用于治疗冠状病毒肺炎的干扰素、利巴韦林、以及亲环蛋白抑制剂（cyclophilin inhibitors）就属于这一范畴。这些疗法的优点在于早已获批上市，治疗不同的病毒感染，因此其在人体内的代谢特征，使用的剂量，潜在的疗效和副作用都很明确。但缺点在于这些疗法过于「广谱」，不能针对性地治疗冠状病毒。此外，其副作用也不容小视。
第二种策略是利用已有的分子库和资料库，筛选可能对冠状病毒有治疗效果的分子。这种策略能够在很短的时间内进行高通量的筛选，也能够测试许多原本不会被考虑到的药物分子，拓展我们的视野。前几天引发热议的抗HIV感染药物洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir），也属于这一范畴下找到的疗法。但Nature Reviews Drug Discovery的综述也提到，尽管许多药物在体外展现出了良好的抗冠状病毒活性，但往往不具有人体内应用的价值。原因一方面是因为可能会带来免疫力抑制的副作用，另一方面则是因为药物起效所需的浓度，往往会超过血清药物浓度的上限。
第三种策略最为直接——根据不同冠状病毒的基因组信息和病理特点，有的放矢地从头开发新药。理论上说，这些疗法的抗冠状病毒效果会更胜一筹，但它需要验证不同药物在人体中的代谢情况和副作用，也需要依次开展动物和人类的临床试验，观察是否安全有效。这一套流程需要耗费数年，乃至10多年的时间。对于急性爆发的疾病而言，显然是「远水救不了近火」。
过去有哪些潜在疗法？
根据作用对象的不同，潜在的抗冠状病毒疗法可以分为两类，一类作用于人体免疫系统或人体细胞，一类作用于冠状病毒。
在人体免疫系统方面，先天免疫系统反应对控制冠状病毒的复制和感染有著很重要的作用，而干扰素有望增强免疫反应。考虑到冠状病毒往往会抑制干扰素的效果，提供重组干扰素，或是提供干扰素诱导剂，可能是一个对策。另外，干扰素与利巴韦林联用，或是与HIV感染药物洛匹那韦/利托那韦联用，也曾见于SARS和MERS两种冠状病毒的治疗。
不过在这篇Nature Reviews Drug Discovery的综述中，作者也提到，干扰素与利巴韦林的联合疗法，其效果并不稳定。背后的原因可能是等到症状发作后，患者才会接受治疗。
在人体细胞方面，阻断病毒复制所需的信号通路，可能起到一定的抗病毒效果。环孢素（cyclosporine）就属于这一范畴。但由于这种药物会抑制人体的免疫力，所以使用条件较为有限。没有免疫抑制副作用的同类药物，可能有著治疗的潜力。
另外，病毒为了进入人体细胞，往往会结合到一些细胞表面的受体蛋白上。譬如SARS病毒结合的是ACE2受体，而MERS结合的是DPP4受体。先前，人们已经针对这些受体，开发了一些在研的药物，其中一些的安全性已经得到了评估。在抑制冠状病毒方面，它们的效果也值得期待。
而作用于冠状病毒本身的疗法，则可以根据具体的作用途径分为几类：有一些作用于病毒的遗传物质，阻止病毒RNA的合成；有一些作用于对病毒来说很关键的酶，进一步抑制病毒的复制；还有一些作用于病毒的结构蛋白，阻断病毒与人类细胞受体的结合，或是抑制病毒的自我组装过程。但正如上文所言，针对病毒进行的新药开发流程较长，许多还没有进入人体临床试验。
这里我们也提醒各位读者，以上这些潜在疗法均针对SARS和MERS两种冠状病毒，且综述论文的更新时间为2016年，不代表它们同样具有治疗本次新型冠状病毒的潜力。因此以上提到的各种疗法，只做信息分析和参考，不是具体的医疗建议。
新药开发的瓶颈
在这篇Nature Reviews Drug Discovery的综述里，作者们也提到了在治疗冠状病毒感染上，新药研发存在的种种瓶颈。首先，我们缺乏合适的动物模型。要知道，我们筛选出的许多新药分子，很多都没有在人体内使用的先例，因此大规模的安全性和有效性研究必不可少。为此，我们需要多种小型动物模型，以及非人的灵长类动物模型。虽然科学家们曾进行了大量的开发，但很多灵长类动物模型并不能反映出冠状病毒感染的所有特征，因此参考价值有限。
第二个瓶颈在于药物本身特性的限制。一些药物无法在人体内达到起效的所需浓度，另一些药物则会带来难以接受的副作用。而冠状病毒的多样性和易突变性，又决定了针对一种冠状病毒开发的药物，未必适用于其他的冠状病毒。也就是说，我们花了数年时间开发的新药，在新型冠状病毒面前，可能依旧无能为力，或效果甚微。
第三个瓶颈则在于临床试验的设计。从过去的经验看，在SARS和MERS之外的冠状病毒，只会引起极为轻微的症状。即便是SARS病毒，也在10多年前绝迹后，无新的病例报道。而MERS病毒虽然依旧偶有病例发生，但病例都非常分散。这些都给临床试验的设计带来了困难。无法有效招募到足够的患者，无法进行变数控制，我们也就无法测试这些新药究竟有多好的疗效。
结语
我们再次感谢所有寻找潜在疗法的科学家，也期待在这些努力之下，我们能够早日找到有效治疗新型冠状病毒肺炎的好方法，共克时艰！参考资料：
[1] Zumla, A., Chan, J., Azhar, E. et al. Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options. Nat Rev Drug Discov 15, 327–347 (2016). https://doi.org/10.1038/nrd.2015.37
本文题图来自Public Domain
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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本回答分为两部分：一是回顾对2019-nCoV的研究，二是关于新型肺炎药物的国内进展及研发策略。希望可以给各位在新型肺炎药物研发上提供一些参考。
一、2019-nCoV的简要回顾
目前的研究表明，新型肺炎是指由新型冠状病毒（2019-nCoV）引起的呼吸道疾病。因此，新型肺炎药物的研制离不开对2019-nCoV的认识。
2020年2月3日，上海公共卫生临床中心、复旦大学公共卫生学院张永振教授团队和中科院武汉病毒研究所石正丽教授团队分别在Nature上发表文章A new coronavirus associated with human respiratory disease in China和A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin，报道了此次武汉新型冠状病毒。
这篇文章确定了新型冠状病毒的基因组（注：张永振教授是第一位公布该病毒序列的科研工作者，1月10日公布序列，病毒完整基因组已存入GenBank，登记号为MN908947）。
而石正丽团队的这篇文章，发现七个被鉴定和测序出的非结构性蛋白也存在于SARS冠状病毒中，表明该病毒是一种与SARS相关的冠状病毒，将其命名为新型冠状病毒2019（2019-nCoV）。此外，确认了2019-nCoV进入细胞的路径与SARS冠状病毒一样，即通过ACE2细胞受体。
血管紧张素转换酶2（ACE2）是SARS-CoV受体。ACE2与S蛋白相互作用，可能也介导2019-nCoV感染肺Ⅱ型肺泡细胞。
通过以上两篇Nature文章，我们知道了这是个什么病毒，同时，我们也知道了这个病毒进入细胞的可能方式，这对于我们认识一个新的病毒来说，是非常重要的，对药物研发也一样。（更多关于2019-nCoV的信息，详见本回答结尾附上的BioArt的报道）
二、关于新型肺炎药物的国内进展及研发策略
目前，隔离新冠病毒感染者是控制疫情的主要办法，而最终可以控制疫情进而预防2019-nCoV感染的是使用保护性疫苗。尽管疫苗的开发迫在眉睫，但目前还没有找到合适的新冠病毒的治疗方案。
2020年2月7日，Robert L. Kruse（约翰斯·霍普金斯医院)在F000 Research发表文章《Therapeutic strategies in an outbreak scenario to treat the novel coronavirus originating in Wuhan, China》,探讨了治疗2019-nCoV感染的潜在方案。本文总结了新冠病毒的潜在治疗策略，主要包括：已有药物的再开发利用；中和性单克隆抗体疗法；靶向病毒RNA的寡核苷酸策略；开发可溶性病毒受体蛋白（ACE2-Fc）。（注：该文还在等待同行评审，目前还不是终稿）
- 重新利用现有的抗病毒药物
对抗2019-nCoV的理想药物是小分子药物，它们可以抑制病毒生命周期的不同方面，最终抑制病毒的复制。 两类潜在的靶点是病毒聚合酶和蛋白酶抑制剂，目前主要是用来抗人类免疫缺陷病毒（HIV）和丙肝病毒（HCV）。临床医生们已经用各种不同的抗病毒药物进行了初步的临床研究。在以前的每次病毒爆发中都是采取这种方法，但是效果不明显。
据Lancet杂志1月24日的报道，武汉市金银潭医院已经对首批41名患者进行了联合使用洛匹那韦（lopinavir）和利托那韦（ritonavir）这两种抗艾滋病药物的试验，药物的靶标是一种蛋白酶。（详见BioArt的回答：1 月 29 日全国新型肺炎确诊 7711 例，死亡 170 例，目前的防治情况怎么样了？）。有初步报道称，作为HIV蛋白酶抑制剂的洛匹那韦和利托那韦对2019-nCoV有一定的临床疗效。
2020年2月4日，中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心与军事科学院军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心开展联合研究，在抑制2019新型冠状病毒（2019-nCoV）药物筛选方面取得重要进展。相关研究成果以「Remdesivir and Chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro」（《瑞德西韦和磷酸氯喹能在体外有效抑制新型冠状病毒（2019-nCoV）》）为题发表在中国自主知识产权的国际知名学术期刊Cell Research（《细胞研究》）上。（注：瑞德西韦（Remdesivir，GS-5734）是核苷类似物，目前在刚果（金）开展治疗埃博拉出血热的Ⅱ和Ⅲ期临床研究。）
该文的更多信息见BioArt的回答：美国首例新冠病毒患者使用未获批药 remdesivir（瑞德西韦）后大幅好转，它有望成为病毒克星吗？
2. 中和新冠病毒抗体的开发
针对2019-nCoV病毒表面S蛋白的中和抗体的开发是研究人员首先考虑的治疗方法，其为疾病提供被动免疫。研究人员可通过最近发表的2019-nCoV基因组序列（GenBank:MN908947.3）进行基因合成，并表达S蛋白作为免疫原开发抗体。传统上，采用小鼠或兔子来产生中和抗体，可这对于快速蔓延的疫情治疗而言，显得非常缓慢。建议使用表达抗体片段的噬菌体或酵母菌展示文库等更快的方法，这可以很快地用于确定中和病毒的候选先导物。
然而，任何抗体的产生都需要在细胞培养和动物模型中进行严格测试，以确认抗体能中和2019-nCoV并预防感染。此外，需要对在人群中传播的几个分离株进行检测，以评估中和抗体是否具有足够的覆盖度。此外，最终可能需要多种抗体联合治疗，以确保充分保护患者，而这将增加配方的复杂性和制造。在较低等的生物体中（细菌、酵母、昆虫细胞）表达蛋白将有助于加快对患者的治疗。
产生针对2019-nCoV S蛋白的中和抗体的另一种策略是用2019-nCoV S蛋白免疫大型动物（绵羊，山羊，牛），然后纯化得到多克隆抗体。这种策略可以提供快速治疗方案并且具有多种优势，例如简化生产和制造，但是并不能保证每种动物都能产生中和性的血清，也不能保证每种动物的抗体效价。此外，还需要考虑人类对针对其他物种产生的免疫球蛋白的免疫反应，这可能会使得任何治疗方案复杂化。
最近发表在Cellular Molecular Immunology上的一篇文章发现，由于序列相似以及功能性基序极为保守，两个重要结构域HR1和HR2在新型冠状病毒的融合感染细胞的过程中发挥著非常关键的作用，而且新型冠状病毒膜融合的方式可能与非典型肺炎SARS类似（图1）。SARS作用于人血管紧张素转化酶2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）并以此作为受体感染人类细胞，SARS中S蛋白S2亚基中两个结构域相互作用形成螺旋束进而将病毒与细胞膜之间的距离拉近，促进病毒感染细胞【1】。
除此之外，该研究中通过细胞实验发现新型冠状病毒中与SARS和MERS相比保守的功能基序可能可以作为抑制新型冠状病毒感染的靶点。
3. 开发针对2019-nCoV RNA 的寡核苷酸
除了靶向2019-nCoV的表面蛋白外，还可以靶向RNA基因组本身进行降解。可以根据最新发表的2019-nCoV的RNA基因组序列（Gen-Bank：MN908947.3）设计小干扰RNA（siRNA）或反义寡核苷酸（ASO）靶向病毒的基因组。
然而，这一策略面临多重挑战。
首先，2019-nCoV的保守RNA序列尚不清楚。而识别保守序列是优化siRNA的靶向性和避免病毒逃逸的关键。可以通过观察2019-nCoV与SARS病毒的基因同源性来比较保守序列，但是这仍然只是猜测而已。
第二个挑战是，如何将寡核苷酸送至肺部。脂质纳米颗粒等运载体的研究已经取得较大进展，这些运载体可以介导药物进入肺部组织。然而，目前尚不清楚是否有足够的siRNA或ASO在肺部发挥作用，以阻止感染或改变其临床病程。例如，如果肺组织中有25%的肺泡上皮细胞含有siRNA或ASO基因，这种效率在传统基因治疗中已经非常高了，但在病毒感染中几乎没有任何作用。
这也可能解释了为什么针对埃博拉病毒的候选siRNA在25次试验中失败，尽管在临床前动物模型中取得了重大成功。最后，即使假设siRNA在临床上是有效的，将siRNA药物的生产规模扩大到大量感染人群是不太可能的。目前siRNA和ASO的治疗主要针对罕见疾病，没有现成的资源来快速生产核酸药物。
在2019-nCoV爆发期间，对抗该病毒最简单、最直接的方法就是采用抗体中和病毒。而由于上面提到的原因，在讨论中和抗体时，很难快速验证广泛中和的抗体，并面临一个挑战，确保变异的RNA病毒不会逃脱抗体的中和作用。
然而，还有另一种不依赖于直接作用病毒糖蛋白的策略，即可以通过靶向细胞表达的病毒受体蛋白来获得中和效果，从而阻止病毒结合并进入细胞。
研究已发现，2019-nCoV的细胞受体为血管紧张素转换酶2（ACE2），该受体也是SARS病毒进入细胞的受体。对于这两种冠状病毒都是通过其病毒颗粒S蛋白与ACE2受体结合，接著膜膜融合，病毒RNA释放进入宿主细胞并利用宿主细胞进行复制，产生新的病毒，分泌出去感染其他细胞。基于SARS与2019-nCoV都采用ACE2受体，而又有几种潜在的阻断策略在SARS模型中被证明是有效的，因此，这为2019-nCoV的治疗策略提供了新的思路和研究方向。
4. 与ACE2受体结合的阻滞剂
第一种策略即给患者使用一种与ACE2受体结合的药物。这种方法的优点为宿主的ACE2蛋白不会发生变化，所以不用担心药物的结合。此外，在本次暴发疫情期间，病毒不会发生突变去结合新的宿主受体分子，这种功能结合关系是通过长期的进化而来的。举个例子，流感病毒每年都会突变以逃避抗体的中和作用，但其总是将细胞表面的唾液酸作为其进入细胞的受体。
已知有两种方法可与ACE2结合。
第一种方法，使用来自SARS病毒的S蛋白的受体结合域（RBD），其已被证明是SARS结合ACE2受体的关键结构域。该受体结合域由193个氨基酸组成，在体外已经证明其可以有效地阻止SARS进入细胞。有理由认为，SARS的RBD给予患者，从而结合靶细胞的ACE2蛋白，阻止感染的发生（图1）。同样，2019-nCoV的RBD也有可能被用于治疗。这种方法是假设SARS和2019-nCoV在ACE2上具有相同的结合位点。
此外，RBD蛋白可以融合Fc片段，MERS病毒RBD-Fc融合蛋白既能阻止病毒感染细胞的能力，又能增强小鼠对特定病毒的免疫反应。值得注意的是，由于RBD-Fc融合后会与正常细胞结合，因此可将Fc片段与细胞结合部分进行突变进而清除RBD-Fc与正常细胞结合的能力。
然而，SARS RBD的使用可能导致人体对SARS蛋白产生免疫反应，最终在2019-nCoV感染期间，人体对SARS和2019-nCoV同时产生免疫应答。最好的方法就是利用2019-nCoV自身同源的RBD来治疗。
第二种方法，使用一种可与ACE2受体结合的抗体，从而预防2019-nCoV的感染。这种方法在阻止SARS的进入和复制是非常有效的。虽然目前没有ACE2的抗体序列，但通过杂交瘤单克隆抗体技术可以很快表达出来。
此外，细胞本身也会不断更新ACE2受体，这将影响药物的给药频率。为了解决这个问题，可以在感染的关键部位如肺部，通过雾化的方法增加ACE2抗体的治疗浓度。然而这种直接与ACE2结合的方式可能会导致肺部组织生理功能发生变化，加重疾病的发生。一项研究发现，SARS RBD与Fc融合蛋白给予小鼠后，其与ACE2结合导致肺泡水肿。
这就表明，如果想采用这种策略，最好在感染早期或者作为预防措施来阻止病毒的感染。
5. ACE2免疫黏附分子
另一种方式，就是设计一类类似抗体的分子，这种分子可以与冠状病毒本身结合，可表达可溶性的ACE2受体蛋白，其能与2019-nCoV的S蛋白结合进而中和病毒（图1）。在对SARS病毒研究中发现，这种方法是非常可靠的。可溶性的ACE2受体蛋白可以降低SARS病毒感染细胞的能力。
据报道，可溶性ACE2受体蛋白对SARS S蛋白的亲和力仅1.7nM，与单抗的亲和力相当，而2019-nCoV与ACE2有相似的亲和力。为了临床治疗效果，需要将可溶性的ACE2受体蛋白与Fc片段融合（ACE2-Fc），ACE2-Fc既延长了分子半衰期又能招募免疫系统效应分子对抗病毒。之前的体外研究表明，ACE2胞外区与人源IgG1结构域融合形成的分子（ACE2-NN-Ig）能有效的中和SARS病毒，其IC50为2nM。这项研究为ACE2-Fc在体外抑制2019-nCoV提供了有力证据。
此种方法的另一个优势，是可以治疗肺炎等疾病。部分患者感染SARS或2019-nCoV后发生肺炎、肺水肿及ARDS等症状。病毒通过S蛋白介导ACE2蛋白脱落、降低ACE2蛋白表达进而引起ARDS。已有结果表明，重组ACE2蛋白可通过降低血管紧张素II水平改善急性肺损伤。重组ACE2蛋白还可减少呼吸道合胞病毒（RSV）和H5N1流感感染模型中的ARDS。基于这些临床前研究，重组人ACE2蛋白已经进入临床研究，用于治疗ARDS的危重症病人。临床一期结果表明，rhACE2具有良好的耐受性，对心血管系统无影响。二期临床结果表明，rhACE2能有效降低Ang（1-8）肽水平而对呼吸系统参数无显著影响。ACE2-Fc能否缓解2019-nCoV患者的ARDS，还有待观察。
研究表明，ACE2蛋白的18-615氨基酸片段既能结合SARS S蛋白，也能发挥其ACE2转化肽酶的功能。
目前我们还不知道2019-nCoV S蛋白的结构，也不知道其如何与ACE2受体结合，但我们有充分理由推测，SARS病毒利用的ACE2蛋白结构域也能与2019-nCoV结合。而Fc片段的融合大大延长了药物的半衰期。此外，与之前提到的ACE2阻滞剂不同的是，Fc片段的效应分子功能仍被保留，其能招募树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞对抗病毒感染，这有助于更快激活机体抗病毒反应。
ACE2-Fc的蛋白质序列如图3所示。可以考虑采用不同的人Fc结构域（IgG1，IgG2，IgG3或IgG4）。开发ACE2-Fc蛋白可以作为未来SARS、2019-nCoV、其他新型冠状病毒任何使用ACE2受体方式进入细胞的病毒的治疗方式。此外，可构建冠状病毒感染的动物模型，评估ACE2-Fc蛋白的治疗作用。
总之，ACE2-Fc有潜力成为医疗工作者预防和治疗2019-nCoV感染所需的中和抗体。如果尽快根据上述序列表达蛋白，ACE2-Fc将在控制疫情过程中起著重要的作用。如果希望研发一个分子既能实现受体阻断又实现疫苗功能，即可开发2019-nCoV RBD-Fc融合蛋白。
原文：https://f1000research.com/articles/9-72#ref-12
关于2019-nCoV，可见BioArt之前的报道：
BioArt生物艺术：2019-nCoV 受体ACE2的双重作用及潜在治疗策略
BioArt生物艺术：关于武汉新型冠状病毒，Nature背靠背发表张永振、石正丽团队的研究成果
BioArt生物艺术：徐建青/曹志伟团队揭示新冠状病毒与SARS存在交叉保护表位，有望推动冠状病毒通用型疫苗研发
BioArt生物艺术：bioRxiv | 单细胞测序分析技术进一步揭示新型冠状病毒受体的组织和人群特征分布情况
BioArt生物艺术：新型冠状病毒核酸检测引物和探针序列
编译：blingbling Matteo
1月24日浙江省疾控中心成功分离到新型冠状病毒毒株。新冠肺炎检测时间有望从3小时缩短到15分钟。
1月25日，中科院上海药物研究所和上海科技大学宣布，一支联合应急攻关团队「利用前期抗SARS药物研究积累的经验，开展抗2019-nCov药物研究」，并已找到一批「可能对新型肺炎有治疗作用」的分子。
1月26日晚，国家药监局应急审批通过4家企业4个新型冠状病毒检测产品，进一步扩大新型冠状病毒核酸检测试剂供给能力，全力服务疫情防控需要。
同一时间，武汉协和医院11名医护人员，经过治疗后，新型冠状病毒核酸检测结果转阴，临床症状得到控制，不再出现发热等情况。
对于新冠病毒的药物研究，目前已经取得了很大的进展。而对于新型肺炎药物研制需要多久这一问题，可能要从一种抗冠状病毒新药的研发策略开始了解。
在普通人眼中，既然已经发现了引发疾病的冠状病毒，那就在实验室里设计一种化学物质，让它能干掉这些病毒就行了吧。
实际上，问题要比想像中复杂得多。
如果只需要能杀死冠状病毒，那在实验室中要实现简直太简单了，浓度为75%的酒精就行。除此之外，浓硫酸、火碱……各种极端性质的化学物质都可以干掉冠状病毒。
但它们都没办法被制成药品给人类使用。因为药品有两个基本的特性需要保证，能够抑制或杀灭病原体的同时，还需要保证人体自身安全。显然这些极端化学物质都不合适。
找到合适的化合物，目前仅有三条路可走。
1.先试试已经在用的旧药
第一种策略是测试已有的广谱抗病毒药物，看看其中是不是有药物对新型冠状病毒有抑制或杀灭作用。
过去曾被用于治疗冠状病毒肺炎的药物包括干扰素、利巴韦林、以及一些亲环蛋白抑制剂。
这些药物因为早已获批上市，也曾经被应用于治疗不同的病毒感染，因此，这些药物在人体内的代谢特征、使用的剂量和不良反应都很明确。
唯一不明确的就是「疗效」，这些抗病毒药物都是「广谱」的，并非针对冠状病毒发挥作用，尤其是引发此次武汉疫情的新型冠状病毒，算是一种新病毒，广谱抗病毒药物能否有效果，还是个未知数，需要逐一详细试验过才能知道。
2.再试试所有已经发现的分子
第二种策略是利用人类已知的庞大分子资料库，筛选可能对冠状病毒有治疗效果的分子。就像给所有已知分子物质过筛，这种策略可以在很短的时间内大量筛选化合物，也能够测试许多原本不会被考虑到的药物分子。
比如，抗艾滋病毒HIV感染药物洛匹那韦/利托那韦，此前就通过这样的筛选机制被发现。药物学家在筛选时意外发现原本认为只对HIV有用的药物，居然对新型冠状病毒可能也有用，于是大胆尝试了一下，发现在实验室里确实能有效抑制新型冠状病毒在细胞间内传播，真是意外之喜。目前，这种药物已经被北京市卫健委推荐用于在适当情况下治疗新型冠状病毒感染患者。
不过，这条策略的效率并没有想像中高，许多分子虽然会被筛选出来，甚至在体外实验中展现出了良好的抗冠状病毒活性，但大多数都无法制成可以用于人体的药物。原因一方面是这些分子往往有很强的副作用，另一方面则是这些分子能够抑制或杀灭冠状病毒所需的总量，往往会超过人体能够承受的上限。
3.第三种策略可能更符合大家的想像，那就是分析测定新型冠状病毒的基因序列，针对其特征，有针对性地开发新的化合物。
这种方法最直击根本，所开发的药物也肯定在对抗新型冠状病毒的效果方面更胜一筹。
但是，它的最大劣势就是耗费周期极长，且成本极高。10年10亿美元的新药研发数字可能很多人都听说过，一种化合物需要从基因靶点的筛选开始，到化合物设计，再通过化学手段制备出来，还需要在实验室及人体中反复研究代谢规律和作用，更需要依次开展动物和人体的临床试验，观察是否安全有效。这一套流程走下来，能成功到达终点的药物可能只有1%甚至更少，而且需要耗费10多年的时间，投入大量资源。
对于此次武汉新冠状病毒感染疫情这种急性爆发传染病来说，显然是「远水救不了近火」。
很多人不理解为什么不提前研制针对冠状病毒的特效药？这样一旦疫情出现，直接就可以用了啊。
这对药物学家来说要求实在太高了。人类目前已知病毒有4958种，这还没包括此次出现的新型冠状病毒，而这将近5000种病毒，只是病毒种类中的「沧海一粟」。本次新型冠状病毒爆发之前，药物学家们只知道2种会给人类带来严重健康问题的冠状病毒，也就是SARS和MERS，任何一种新出现的对人类有严重致病性的新型病毒，对药物学家们来说也都是陌生的新物种。期待能够预先判断致病的病毒并提前研制药物，显然是不现实的。
综合来说，短期内，通过筛选已经在临床应用的老药，找到对新型冠状病毒有用的一些药物，还是有可能的，不过能有多大效果，不太好说；而针对新型冠状病毒单独开发特效药，时间上确实是来不及的。
针对武汉新型冠状病毒的特效药物开发，不可能一蹴而就，这需要大量药物理论研究专家、药物化学和药物代谢专家、临床研发专家、产业化专家，乃至大量患者与医务人员的共同参与才有可能完成。
在特效药物还没研制成功之前，全社会动员起来做好个人防护等预防措施，通过公共卫生措施控制传染源、阻断传播途径，才是控制新型冠状病毒感染疫情的最好方式。
参考文献
[1] Zumla, A., Chan, J., Azhar, E. et al. Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options. Nat Rev Drug Discov 15, 327–347 (2016).
最后，可以参考国家火速批准4个病毒检测产品！新型冠状病毒肺炎怎样确诊？病毒核酸给出答案！，做进一步了解
法匹拉韦
法匹拉韦是一种新型RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，属广谱抗RNA病毒药物，而新冠病毒属于RNA单链病毒。法匹拉韦此前并未进入中国市场，它最早由日本富山化学工业株式会社研发，并于1999年8月18日对法匹拉韦进行了最早的化合物专利申请。该药物于2014年3月在日本批准上市，用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗。2019年8月，法匹拉韦的化合物专利正式到期。
由海正药业生产的仿制药已于2月15日获中国CDE批准上市，但对于新冠病毒到底是否有效，仍有待进一步临床试验证实。
瑞德西韦 Remdesivir
瑞德西韦的作用机制也是抑制RNA聚合酶，属于广谱抗病毒药物，此前研发用于治疗埃博拉病毒，但并不成功。就目前的体外试验来看，是目前治疗新冠病毒最有希望的药物，已经在多个国家开展临床III期试验了，包括中国、美国和韩国。
mRNA-1273
moderna宣称其mRNA疫苗mRNA-1273已经完成临床前研发，其针对的靶点是新冠病毒的S蛋白，准备于3月19日开始临床1期试验，来验证其安全性和免疫性。
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