2020年诺贝尔化学奖颁给法国的夏彭提耶和美国的珍妮佛.道纳二位女科学家,表扬她们对基因编辑方法的贡献。掌声中唤起许多人回忆讨论2018年中国南方科大副教授贺建奎宣称编辑了胚胎内的CCR5基因,可抵抗爱滋病的双胞胎露露和娜娜诞生,举世哗然。为什么基因编辑被誉为「上帝的剪刀」,免疫爱滋基因编辑婴儿的做法却被批评是「打开潘朵拉的盒子」?

夏彭提耶和珍妮佛.道娜研究确立CRISPR/Cas9的运作机制,在2012年发表在国际权威期刊《科学》,掀起全球科学界革命,她们和美国麻省理工学院副教授张峰,在2016年获得唐奖生技医药奖,表彰3位科学家发展CRISPR/Cas系统成为突破性的基因编辑平台,将来可望精准有效率地修正特定基因,并且「编辑」有缺陷的基因。

3位科学家获得唐奖生技医药奖的得奖说明:CRISPR/Cas9好比一副剪刀,可以精准剪断一串珍珠。这串珍珠是生物的DNA(或基因体)包含30亿颗珍珠(核苷酸)。要从30亿颗珍珠当中,挑出特定的某一颗来剪,难如登天。夏彭提耶和道纳所发展的双分子系统(Cas9和sgRNA)大幅度减化实验步骤,使基因体编辑更有效率。同一时间,张锋对Cas9系统独自进行实验,率先在哺乳类和人类细胞进行成功的基因体编辑。

3位科学家大幅改革了基因体编辑平台,使其程式化、普及化、并且得以量化。尔后,全球上千间实验室皆利用此平台进行人类及各种生物细胞的遗传工程,包括植物、猴子、猪和小鼠。唐奖指出:「许多人相信基因编辑是继基因选殖技术(cloning)和聚合酶连锁反应(PCR)以来,基因体研究史上最伟大的科技发展之一。未来将大幅改革生医研究与疾病治疗的策略。」

夏彭提耶和道娜在2020年获得诺贝尔化学奖。掌声中,唤起许多人忆起2018年轰动全球医学界的中国「免疫爱滋基因编辑婴儿」事件。

编辑胚胎基因争议大,引全球生医界挞伐

2018年世界爱滋病日前5天,中国南方科技大学生物系副教授贺建奎团队在香港的一场人类基因组编辑国际研讨会上,宣称利用CRISPR/Cas9基因编辑技术,修改了胚胎中的CCR5基因,全球第1例能够先天免疫爱滋病(HIV)的双胞胎露露与娜娜诞生,全场惊愕,质疑这项研究违反医学道德伦理。当时珍妮佛.道娜也在场,听到贺建奎的说法,觉得她的技术「遭到玩弄,无比失望」。哗然声中,贺建奎被安排从秘密通道离开会场,自此再也没有公开露面,中国医疗与科研监管部门宣布立案调查。

中央研究院生物医学研究所助研究员牟昀说,CCR5(趋化因子受体5)是白血球表面的一种蛋白质,爱滋病毒需要借助CCR5进入和感染人体细胞。贺建奎宣称利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术编辑了胚胎CCR5基因,帮助有感染爱滋病毒的父母生出能够抵抗爱滋病的双胞胎露露和娜娜,事后研究团队陆续流出的研究文件和细节,显示有诸多瑕疵,引起全球生物医学界声讨。

(基因修改可能会发生脱靶效应,让错误基因一代代传下去。图片来源:pixabay)

诺贝尔化学奖得主珍妮佛.道娜的学生、中央研究院生物化学研究所助研究员凌嘉鸿指出,基因编辑若要用在人类,研究精准度和安全非常重要。简单来说,剪刀可以让研究者随心所欲剪在他想要剪的位置,问题是剪断之后,所谓的编辑是要有能力去更换基因序列,或者剪断之后要精准接得回来,这件技术仍在发展中,并没有成熟到可安全应用于人体。

其次,CCR5的功能不会只和HIV相关,它和脑部发育也有关系,硬要去编辑,恐有意料之外或非必要的编辑(或称「脱靶效应(off-target effects)」,「更何况去对胚胎做基因编辑,有极大伦理争议。」

另一方面,爱滋病并不是先天遗传性疾病,现在已经有成熟的医学科技,可避免爱滋病毒垂直感染给下一代,父母没有必要冒著改变孩子基因的风险,参与这项试验。更令人忧心的是,经过基因修改的露露和娜娜,成年后若要生儿育女,很可能会将发生脱靶效应的错误基因,一代一代遗传下去......。

贺建奎论文疑点多,遭中国法院判3年有期徒刑

牟昀引述英国《自然医学(Nature Medicine)》发表,有41万人为样本的大型研究发现,体内CCR5基因全部突变的人,在76岁之前死亡的风险比一般人高出20%。据此,被贺建奎做过基因编辑的双胞胎女婴,将来有可能比较短命。

美国麻省理工学院邀请在基因编辑、生殖科学、法律方面的相关专家,解读贺建奎投给《自然》和《美国医学期刊(JAMA)》的部分论文手稿发现,贺建奎的研究像是试图不惜一切代价,找到在人类胚胎中使用CRISPR/Cas9基因编辑技术的合理理由,是「故意的造假」,而且「严重违反道德基本准则甚至是犯罪」。认为论文有6个重大缺失:

1. 数据不足以支撑结论,实验并没有完全成功地编辑基因。很可能制造了新的突变,而新突变是否能抵抗HIV,这是存疑的。实验数据表明,双胞胎婴儿中,只有一个被编辑了另一CCR5的两个来自父母的基因;个只编辑了双亲中的一个CCR5基因,充其量只有部分的HIV抵抗力。而且,贺建奎的小组确实发现了不必要的编辑,最终婴儿的基因中出现了新的变异,其作用尚不清楚。

2. 在编辑完基因后,实验也没有验证细胞是否具有HIV 抵抗力,直接让基因编辑的婴儿出生。论文手稿中,也没有任何证据支持经过编辑的CCR5能帮助细胞避免HIV感染。

3. 负责植入精子的生殖医学科医师不知道双胞胎的基因被编辑过。

4. 婴儿的父母可能并不知情或者受到胁迫。当前的生殖医学已经可以避免爱滋病患者的子女染病,完全没必要使用这种违背伦理的实验手段。

5. 试验是否经过合格的伦理审查?这篇手稿关於伦理学的讨论极其简短,根据手稿内容,这项试验是在基因编辑的双胞胎出生后,才在中国临床试验注册中心完成登记。

6. 之前动物试验有问题,而贺建奎的团队依旧在人体胚胎进行试验。MIT科技评论说,用技术改变人类的遗传基因,是最重要的公共利益问题之一。以目前科技发展,基因编辑运用在胚胎风险太大,不应该轻易碰触禁忌。

中国「免疫爱滋基因编辑婴儿」事件发生后1年多,2019年1月底,深圳市法院一审宣判,主导研究的生物学家贺建奎被法院以非法行医罪判处3年有期徒刑,罚款300万元人民币(约台币1,400多万元);共同参与者张仁礼有期徒刑2年,罚款人民币100万元;覃金洲有期徒刑1年6个月,缓刑2年,罚款人民币50万元。中国国家卫生健康委员会与科学技术部分别表态,配合广东省当局善后。

看来,上帝的剪刀可能带来生物科技革命,但用在改造人类基因图谱,还有一段路要走。

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