初到腫瘤科是十幾年前的事情了，那時對腫瘤的治療非常簡潔，診斷明確後能手術的儘快手術，然後按照規範把化療做完，對於不能手術的晚期患者，常規安排化療或放療，如果有效就多做幾次，無效也就沒辦法了，可用的藥物也是寥寥無幾，除了順鉑、阿黴素、氟尿嘧啶等一些常規老藥以外，連紫杉醇都是奢侈品，且價格昂貴。

漫長的化療研究，在半個多世紀的時間裏進展緩慢。但是在近十幾年裏，各種手段好像一夜之間忽然爆發出來，傳統的手術和放療仍在改良跟進，可腫瘤內科的治療卻是天翻地覆，以至於醫生在治療前開始需要反覆權衡，究竟選擇哪種方法纔是最佳的治療，怎麼治療才能使患者有更大的獲益。

接下來就扒一扒腫瘤內科從史前到現在發生的巨大變化。

人類抗腫瘤的內科治療是從放療開始的，1895年12月倫琴發現了X射線，隨後的1896年6月貝克勒爾發現了天然放射性，1898年居里夫婦分離出了鐳，這三項重要發現爲放療技術發展鋪平了道路，也開創了人類利用X線治療腫瘤治療的先河。隨後鈷60取代鐳，直線加速器應用於臨牀，三維適型放療技術的廣泛應用，使得放療成爲了抗腫瘤治療的支柱手段之一，但本質上，放療技術的改進在近些年沒有實質性的變化。

倫琴

化療的產生要晚於放療，而化療的進展更是舉步維艱，半個多世紀以來，化療伴隨着爲數不多的新藥問世艱難向前推進。

化療藥物的鼻祖——氮芥

1943年，美國耶魯大學的Goodman和Gilman等用氮芥在淋巴瘤小鼠中開展的研究中，發現氮芥有抗腫瘤效果，隨後他們把氮芥用於一位非霍奇金淋巴瘤患者，治療後發現患者的腫瘤明顯縮小，病情緩解。這些研究成果公佈後在當時的醫學界一片譁然，認爲癌症是可以治癒的，但後續的研究發現，氮芥的抗腫瘤效果並沒有想象中的神奇，病情緩解時間短，而且副作用大，於是人們開始重新冷靜下來，重新看待抗腫瘤的治療。

雖然氮芥沒有得到理想的結果，但畢竟作爲化療藥的鼻祖，氮芥開創了現代醫學化療的先河。

耶魯大學

人工合成化療藥物問世——甲氨蝶呤

早在1937年，科學家們就發現了葉酸，並證實了葉酸具有抗貧血作用，基於這一思路，波士頓一家兒童醫院的Farber醫生嘗試用葉酸治療患兒的白血病，但不幸的是這些患兒在應用葉酸後反而病情迅速惡化，骨髓也出現了加速的現象，這一失敗的結果，反而使Farber醫生想到，葉酸既然能促進白血病細胞的增殖，如果細胞缺少有葉酸，是不是就會使細胞的增殖停止呢？如果存在與葉酸結構相似的類似物，是不是就會拮抗葉酸的功能呢？

基於這一設想，在美國抗癌協會的資助下，1945年，Farber進行過了一系列的臨牀研究，最後發現肌注氨喋呤（葉酸類似物）後，急性淋巴細胞白血病的患者雖然發生了嚴重的毒性反應，但卻第一次達到了真正意義上的臨牀緩解。隨後，隨着甲氨蝶呤的合成成功，人類開始了腫瘤化療的新篇章，也同時開啓了人工合成化療藥物的先河。

Farbe醫生

根據理論設想合成的藥物——氟尿嘧啶

1957年，根據人工設想合成了干擾DNA合成的藥物氟尿嘧啶，並在1958年被證實對直腸癌患者有效，氟尿嘧啶也由此成爲了第一個用於消化道腫瘤的藥物，也成爲了消化道腫瘤化療的基石，一直到現在這一地位都沒有被撼動。

化療藥中的青黴素——順鉑

1965年，美國密執安州立大學的科學家意外發現鉑電極電解後形成一種可溶性化合物，能抑制大腸桿菌的分裂，隨後研究證實，這種物質就是順鉑。因爲其潛在的抗瘤效應，他們開始了順鉑治腫瘤的研究，1971年，研究者發現，在克服了噁心嘔吐、腎損害等副作用以後，順鉑顯示出了強大的抗腫瘤作用，因順鉑抗腫瘤作用的廣譜性，對多種腫瘤有效，所以，一度被譽爲抗瘤藥裏的青黴素。順鉑於1978年被美國FDA批准上市。至此，鉑類藥物開始走進了抗腫瘤治療的舞臺中央。

珍惜品種——紫杉醇

紫杉醇是從美國短葉紅豆杉中提取出的一種天然有機化合物，能夠阻止細胞的有絲分裂，具有廣泛的抗腫瘤效果，其實早在1971年，紫杉醇就被發現並證實了抗腫瘤作用，只是由於紅豆杉樹的稀缺，資源極度有限，限制了紫杉醇的開發。一直到1989年人工大量種植紅豆杉的開發，才解決了原材料的來源問題，紫杉醇也在1992年被美國FDA批准用於治療晚期卵巢癌。隨後，隨着人工半合成的多西紫杉醇的出現，該類藥物得到了臨牀的大量推廣使用，也成爲了化療藥物裏效果最好、應用最廣的品種之一。

短葉紅豆杉

上述每一個代表藥物的出現，都是化療研究史上的重要轉折，都具有里程碑樣的重要有意義。一直到現在，這些藥物仍然是化療領域的主力軍。

化療藥物的出現，使得人類抗腫瘤治療從無到有，從少數單一到百花齊放，雖然絕大多數晚期癌症還不能治癒，但化療的出現畢竟使很多的腫瘤得到了控制，延長了生存時間，尤其是一些對化療敏感的晚期腫瘤，甚至通過單純化療達到了治癒的目的。絨毛膜癌就是人類利用化療治癒的第一個惡性腫瘤，在化療藥物問世前，絨癌的病死率基本上是100%，直到甲氨喋呤問世以後，這一惡性程度極高的惡性腫瘤纔得到了根本的控制，即使是晚期多發轉移，完整規範足量的化療，也能達到完全治癒的效果。

畢竟伴隨着較大的毒副反應，所以化療殺傷的無選擇性也使人們開始思索，能不能找到一種辦法，選擇性殺傷腫瘤而不損傷正常細胞呢？這就是現代精準靶向治療的思路開端。

這一理念其實早在上世紀70年代就已經形成，科學家們開始研究腫瘤產生的基因學改變，並試圖尋找導致細胞變異的基因組學變化。

利妥昔單抗（美羅華）問世

70年代末美國的達納-法伯癌症研究所發現了B細胞淋巴瘤過度表達CD20分子，並研製出了針對CD20的鼠源性抗體Antibody89，實驗證實，該抗體對B淋巴瘤有效。基於上述長達20年的研究，90年代，CD20抗體利妥昔單抗問世，臨牀證實效果良好、副作用輕微，於1997年利妥昔單抗被批准用於難治性CD20陽性的惡性B細胞淋巴瘤。由此，單克隆抗體靶向治療惡性腫瘤的大幕就此揭開。

伊馬替尼（格列衛）問世

同樣是上世紀70年代，科學家們發現費城染色體突變是引發慢性粒細胞白血病的主要發病機制。基於這一成果的漫長研究，在90年代，科學家們大膽提出抑制該靶點能夠治療慢性粒細胞白血病的思路，終於設計研製出人類第一個小分子靶向抗腫瘤藥物甲磺酸伊馬替尼。臨牀試驗證實對費城染色體陽性的慢性粒細胞白血病安全有效，2001年，美國FDA正式批准格列衛上市。

白血病患兒

吉非替尼（易瑞沙）問世

2003年，基於格列衛的研究成果，另一個治療肺癌的小分子靶向抗腫瘤藥物吉非替尼問世，其主要是通過拮抗表皮生長因子受體的酪氨酸激酶活化達到抗腫瘤細胞增殖的效果，但該藥的後續臨牀研究發現，其並沒有使大部分肺癌獲益，因此險些有夭折。但隨後的觀察發現，這一靶向藥物對於亞洲女性，不吸菸的腺癌患者效果顯著，進一步的研究發現，這些患者大多存在着外顯子19缺失或外顯子21L858R的點突變，吉非替尼對這些伴隨基因突變的肺癌患者，具有非常良好的效果。正是基於在吉非替尼這一革命性發現，引發了分子靶向治療向基因分型的更精準化的邁進。

吉非替尼的問世引爆了精準治療的研究領域，也把人類的基因組學推向了一個新的高度，人們在追根溯源探求腫瘤發生的精準機制，以期在基因水平上還原出腫瘤發生的本來面目，從而讓開發出更加精準的靶向治療藥物，EGFR、ALK、ROS1、VEGFR、MET、PI3K、PRAP、BRAF等等一系列腫瘤增殖的信號通路及相應的靶向藥物像雨後春筍一樣被開發出來，各種靶向藥物開始讓人眼花繚亂。

靶向藥物的興起也標誌着人類抗腫瘤的手段開始由化療向精準治療轉變。

世界變化總是太快，在另一個精準治療的領域，免疫治療異軍突起，迅速成爲了火爆全球的抗腫瘤領頭羊。

PD-1/L1、CTLA-4單抗問世

2011年，美國FDA批准了首個免疫檢查點抑制劑伊匹木單抗（CTLA-4單抗，Ipilimumab）上市 ，用於晚期惡性黑色素瘤的二線治療，標誌着腫瘤免疫治療進入了新時代。2015年8月，91歲的美國前總統卡特宣佈患惡性黑色素瘤，並轉移到肝臟和腦部，預計將不久於人世，但卡特接受腦部放射治療和免疫治療後，僅僅半年，複查發現體內的病竈消失。這一名人效應，也使得的另一個免疫檢查點抑制劑（PD-1單抗）帕博利珠單抗迅速走進了公衆的視野，免疫治療也成了最有希望治癒癌症的熱門話題。

CTLA-4和PD-1/L1這兩個免疫檢查點的發現，也讓日本和德國的兩位科學家獲得了2018年度諾貝爾醫學或生理學獎。

2018諾獎醫學獎獲得者艾利森和本庶佑

與傳統療法相比，免疫治療的優勢之一就是療效的持久性，在其批准的適應症惡性黑色素瘤裏，歐美國家有20%左右的晚期患者已經通過精準免疫治療實現了臨牀治癒，這是任何其它治療不可能做到的；其次是廣譜性，免疫治療開啓了人體自身免疫細胞的殺傷作用，對很多種癌症都有效，而且一旦有效，能夠讓晚期患者長期存活。

這兩個巨大優勢，使得免疫治療迅速成爲了全球最熱的精準抗腫瘤治療手段，也是被認爲最有可能長期控制癌症，甚至治癒癌症最有前景的治療方法。

縱觀人類與腫瘤抗爭這一百多年的歷史，治療藥物從無到有，從有到精，其中的艱難曲折，無人知曉，如同一部人類自身的發展史，從石器時代到冷兵器時代，再從漫長的冷兵器時代到熱兵器時代，一直到現在的衛星定位精準打擊，歷時幾千年，人類與腫瘤抗爭的武器，也在經歷了半個多世紀的發展以後，逐漸由“地毯式狂轟濫炸”向“精準制導”轉化，也許就在不遠的將來，我們能夠看到精準靶向治療徹底攻克癌症的那一天 。

（圖片來源於網絡）