Nature：超聲波治療大腦疾病

超聲治療讓一位特發性震顫（essential tremor）患者停止了震顫，完成了十年來的第一次握手。

超聲波能量可用於改變大腦活動和治療疾病——但前提是，科學家要了解其作用機制。

一天，一名男性患者走進了醫院。他患有嚴重的震顫症，手抖到無法寫字，甚至無法拿一杯水。醫生爲他頭部裝上一個設備，然後讓他躺下，以進行磁共振成像（MRI）掃描。掃描開始後，一名醫生按下一個按鈕，他頭部的設備就開始運作了。神奇的是，他的震顫停止了。他可以平穩地拿起紙筆，清晰地簽下自己的名字。

這並不是什麼虛假廣告，你可以在網上看到這類療法的視頻。該技術的核心是使用 MRI 來引導超聲波（超聲波最有名的應用是產前診斷）聚焦於患者大腦的特定區域。亞利桑那州立大學（Arizona State University）研究非侵入性腦部刺激的神經科學家 W. Jamie Tyler 指出，他們透過顱骨，將超聲波聚焦於丘腦的一部分，精準度可以達到一粒米那麼大。在這種情況下，超聲波會加熱，並殺死丘腦中的神經元。（特發性震顫——一種運動障礙疾病，它是由於丘腦發生病變而引起的，全球有數百萬人患有特發性震顫。）去年，FDA 批准將超聲聚焦丘腦切除術用於治療那些對藥物無響應的特發性震顫患者。

現在，一些科學家把目光投向另一個前沿。以色列技術學院（Technion–Israel Institute of Technology）的生物醫學工程師，現在在紐約大學朗格尼醫學中心（New York University Langone Medical Center）建立實驗室的 Shy Shoham 表示，超聲波可以精妙地影響大腦，由於它在不殺死神經元的情況下，可以增強或抑制神經元活性，所以在治療其它運動障礙、抑鬱症、焦慮和一系列難治性神經精神障礙上極具潛力，並且超聲治療簡單便捷，還無痛無創。

這種被稱爲聚焦超聲神經調節（focused-ultrasound neuromodulation）的新興技術使用的能量比用於治療震顫的能量要低至少一個數量級。Shoham 指出，這是因爲神經調節不需要殺死腦細胞，只需要“稍微調節一下神經系統”便可。

在某種程度上，其它非侵入性技術已經可以使用磁場或直流電來做到這一點。經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）已經在美國、歐盟和其他地方被批准用於治療那些對藥物無響應的抑鬱症患者。經顱直流電刺激（transcranial direct-current stimulation, tDCS）已經在歐盟獲得批准，用於治療抑鬱症和疼痛，並在實驗基礎上得到廣泛應用。

但這些方法對神經元的影響是多種多樣，難以測量的，並且在穿透深度和聚焦方面相對侷限。電和磁信號強烈地影響大腦表面附近的細胞，但是在深度增加一兩釐米後，就會衰減，產生梯度效應。相比之下，超聲波可以高精度地瞄準。德國萊布尼茨工作環境和人爲因素研究中心（Leibniz Research Centre for Working Environment and Human Factors）的大腦刺激先驅 Michael Nitsche 表示，他們之所以看好超聲在腦部治療上的潛力，是因爲它能選擇性地影響大腦深部，而這一點是電磁方法所做不到的。

研究人員和臨牀醫生逐漸重視這一技術。自 2007 年以來，PubMed 數據庫中收錄了大約 280 篇“超聲神經調節（ultrasound neuromodulation）”相關文獻，比前十年增加了 14 倍。各項資金也開始涌入，其中有一個來自美國國防部高級研究計劃局（US Defense Advanced Research Projects Agency）的撥款，專門用於開發神經成像和神經調節的超聲設備。然而一些重要的問題仍有待解決，並且超聲神經調節技術真正進入臨牀還需要好幾年。這些問題中最重要的一個是，超聲波對大腦內的神經元起到了什麼樣的作用。加州斯坦福大學（Stanford University）的神經放射學家 Raag Airan 指出，他們知道有很多事情正在發生，但他們不知道的是，到底發生了什麼。

與此同時，該技術在映射腦內神經迴路以及回答其它臨牀和基礎研究問題上也大有可爲。

早期工作

2014 年，Airan 開始進入超聲波腦部刺激領域，他當時使用的是在約翰霍普金斯醫院（Johns Hopkins Hospital）地下室發現的一些積灰已久的設備。此前，Airan 一直專注於放射學研究。在深入調研文獻後，他瞭解到，80 多年前，研究人員把蛙腿和心臟放入鹽溶液中，超聲波通過溶液時，肌肉會收縮。這是超聲波對神經細胞活動影響的首次證明之一。 1958 年，基於貓的實驗表明，超聲波可以影響動物對光線的神經反應。

半個世紀之後，Tyler 等人的工作爲這些實驗的機制提供了線索。Tyler 團隊使用培養的小鼠海馬腦片，發現超聲通過激活電壓門控鈉和鈣通道，觸發了神經衝動。2010 年，研究人員發現，超聲可以遠距離刺激麻醉小鼠運動皮層的腦細胞。幾年之後，法國國家健康與醫學研究院（French National Institute of Health and Medical Research, Inserm）的研究人員發現，超聲刺激大腦，可以控制清醒猴子的眼部運動。

最終，2014 年，Tyler 小組將該技術應用於人類。他們使用超聲刺激人的體感皮層——處理觸覺信息的大腦區域。2016 年，韓國天主教大學（Catholic University of Korea）的 Seung-Schik Yoo 領導的研究小組在 Tyler 等人工作的基礎上，利用超聲刺激控制視力的初級視覺皮層。

猴子和人類的研究突出了該技術的兩個關鍵好處。Nitsche 指出，首先，它們證明了，使用其它非侵入性技術激活的大腦區域也可以通過超聲波實現更精確的刺激。其次，早期的研究使用的是麻醉動物，最近的研究表明，在完全清醒的靈長類動物身上，超聲波也可以驅動大腦活動和相應的複雜行爲，並有可能刺激更深的大腦區域。Shoham 表示，這一點非常重要。

仔細閱讀這些論文後，Airan 對聚焦超聲神經調節技術非常感興趣。但是，從臨牀角度來看，他發現，報道的臨牀效益很小。Airan 認爲，人類研究表明，它是有效果的。但作爲一名醫生，他需要的不是它有效果，而是需要它能按照預期，產生相應的效果，並且該效果不是時有時無，而是穩定可靠，每次都有的。

當將 TMS 磁傳感器放置在受試者大腦的運動區域時，受試者的手指會不自主地彎曲抽搐。Airan 推斷，如果超聲波以相同的力量影響神經細胞，受試者也應該產生類似的行爲反應。但是在軀體感覺實驗中，即使是最大能量級的超聲刺激產生的效果也是微小的，結果僅相當於提高了神經敏感性測試（一種被稱爲兩點辨別的測試。在該實試驗中，在受試者體表距離很近的兩點進行刺激，如果患者能區別兩點，就進一步縮小距離，直到只能感受到一點爲止）的結果。

儘管超聲刺激的精準度和穿透力都很好，但超聲波在大腦中的作用往往比電磁刺激要弱得多，而且難以研究。超聲波是一種壓力波，人們認爲由它造成的震動非常小，這種震動在細胞和大腦切片電生理研究中甚至無法產生信號。這與其它大腦刺激方法不太一樣，因爲其它方法傳輸的是電磁波，研究起來較爲方便。此外，超聲波對齧齒動物的作用受到麻醉水平的影響。

Airan 使用約翰霍普金斯醫院的舊超聲設備，對大鼠開展了研究。他給大鼠戴上超聲頭盔，給與刺激的同時觀察大鼠的尾巴是否彈動。然而，只有在三分之一的情況下，大鼠的尾巴纔會彈動。鑑於此，爲了獲得更強大和更可靠的效果，Airan 借鑑了腫瘤學實驗的經驗——臨牀腫瘤學家將抗癌藥物包裹在可以識別腫瘤細胞表面特定分子的納米顆粒中，從而更精準地殺傷腫瘤。同樣，Airan 的團隊首先將藥物加載到納米顆粒中，然後將其注入齧齒動物體內。之後，研究人員將超聲波應用於大腦，從而讓納米顆粒的外殼蒸發，釋放藥物到周圍組織中（圖“超聲藥物遞送”）。

據 Airan 解釋，他們已經知道很多藥物在大腦中的作用機制。如果他們可以用超聲來控制藥物在何時何地被釋放到大腦中，那麼他們就可以通過觀察大腦的哪些部分受到了藥物影響，從而確定超聲刺激的準確深度。

納米粒子顯威力

在今年早些時候發表的一項研究中，Airan 在大鼠癲癇模型上利用超聲波精確地觸發異丙酚釋放（一種減緩大腦和神經系統活動的麻醉劑）。Airan 表示，他們能夠完全遏制癲癇發作。而且“如果你能夠阻斷癲癇發作，那麼你肯定可以阻斷常規的大腦活動”。

爲了加快人體測試的進程，該研究小組於 9 月向美國國立衛生研究院納米技術特徵實驗室（US National Institutes of Health Nanotechnology Characterization Laboratory）提交了申請。如果該實驗室接受申請，那麼他將對 Airan 的納米粒子進行毒性研究。Airan 指出，基於目前的情況，臨牀 1 期測試可能會在一兩年後開始。

Nitsche 對迄今爲止的發現都感到非常興奮。他表示，如果納米顆粒的方法在人體內發揮作用，其精確度將“有助於在大腦中靶向性地施用藥物，這可能有助於治療多種腦部疾病”，並減少副作用。

但是，這種技術的作用機制還不太明確。在強度較高的情況下，如用於緩解特發性震顫的情況下，超聲波的影響主要是產生熱量：組織加熱和細胞死亡。然而，低強度超聲波的影響更可能是機械的，而且更難檢測的。Airan 指出，細胞暴露於低頻超聲波下，可能就像是人站在大功率低音擴音器旁邊一樣。你能感受到音波的震動。而對於細胞，超聲就像一個壓力波——它推動組織、產生振動，影響細胞膜。這反過來可能會影響神經細胞的放電，因爲某些離子通道具有機械敏感性，會對膜的伸展和應變作出響應。另一種可能性是超聲產生正壓或負壓，導致單個細胞壓縮或擴張。Airan 補充指出，到目前爲止，超聲的作用還是相當複雜的。他在斯坦福大學的同事 Kim Butts Pauly 正努力通過確定小鼠中的哪些細胞類型對這些刺激作出響應來解決這個問題，以及這些刺激如何轉化爲神經活動的變化。

構建系統

超聲設備造價不菲，並且操作也不容易。由以色列 Insightec 公司製造的、獲得 FDA 批准的、用於治療特發性震顫的臨牀級超聲系統花費在 180 萬美元至 280 萬美元之間。即使是用於小動物研究的臨牀前裝置也可能需要幾十萬美金。

某些客戶定製模式可能會降低成本——考慮到大多數聚焦超聲系統都用於細胞消融，改變一些參數通常是必要的。對此，Airan 指出，這就是在神經調節試驗中，他們搭建自己系統的原因。

在去年研究超聲波系統時，Airan 意識到他的小鼠實驗並不需要一些昂貴的、花裏胡哨的東西，比如實時磁共振。他從法國的醫療設備公司 Image Guided Therapy 處購買了一個基本模型，並與該公司合作設計了一個簡易系統，總成本約 6 萬美元。

其他研究人員也紛紛構建自己的系統。範德比爾特大學醫學院（Vanderbilt University School of Medicine）的生物醫學工程師 Charles Caskey 和 Will Grissom 利用聚焦超聲誘導小鼠的抗腫瘤免疫反應。他們基於 Tyler 等人在 2011 年論文中使用的系統，利用市場上可買到的傳感器、放大器和波形發生器，將小動物超聲波裝置和 MRI 掃描儀組合在一起。最後，他們編寫了軟件，將超聲系統與在實驗室計算機上處理的實時磁共振圖像整合起來。

零件的總成本低於 25000 美元。Caskey 表示，因爲預算有限，所以他們只能自行搭建系統。他的團隊去年在《超聲波治療雜誌》（Journal of Therapeutic Ultrasound）上公開了該系統的搭建程序，並在軟件協作平臺 GitHub 上提供了彙編指令和軟件。中國深圳先進技術研究院（Shenzhen Institutes of Advanced Technology）的生物醫學工程師 Weibao Qiu 和 Hairong Zheng 的團隊則利用基礎電子部件，而非預先組裝的部件來構建系統，從而將成本又降低了一個數量級。

儘管 Vanderbilt 團隊的超聲系統最初是爲其它目的而設計的，但是該團隊已經將該設備與強大的 (7-tesla) MRI 磁體結合，以在非人類靈長類動物的體感皮層中進行神經調節研究。據 Caskey 介紹，他們正在利用超聲波刺激該區域，並對響應中發生的功能活動進行成像。類似的實驗可以使用超聲波分析神經迴路（神經迴路異常被認爲是精神分裂症、抑鬱症和其它腦部疾病的病因）。他指出，研究人員希望更好地瞭解這些迴路，並研究如何調控它們，以便未來能夠通過修復或重置相關的神經通路來幫助神經精神疾病患者。

超聲也可以作爲基礎研究的調查工具。Caskey 表示，爲了解決一些問題，神經科學家可能會通過化學或其它方式來調控大腦。或者，他們可以使用超聲波無創性地刺激或抑制更精細的神經迴路——也許只有一個區域——探測其與其他大腦區域的連接。在臨牀領域，未來超聲波可能可以替代深部腦刺激（一種經過 FDA 批准的，用於治療特發性震顫和帕金森的電刺激療法），從而減少電極植入造成的損傷。

Tyler 表示，儘管對超聲神經調節的機制和系統的研究速度在加快，該領域的未來仍然依賴專門爲這項工作而設計的商業系統的開發。自行開發的系統往往更難以操作和維護。他看過很多高精度顯微鏡被棄用，原因是自從懂得使用開源代碼和硬件的博士後離開了實驗室後，再也沒有人會用這些儀器了。