解放軍306醫院，品牌辦，左天宇整理

發佈在2017年11月7日的《自然》科技特寫上，原文作者：Esther Landhuis

超聲波能夠被用來改變大腦活動並治療疾病，但首先科學家們需要知道它的原理。

一位手部顫抖的患者來到醫院，幾乎無法寫字，也無法拿起一杯水。醫生給他戴上了特殊的頭部裝置，讓他躺進磁共振成像（MRI）掃描儀，在房間的另一端按下一個按鈕，患者便停止了顫抖，並能夠平穩地在一張紙上籤下清晰的名字。

超聲波治療讓一位特發性震顫患者十年來第一次停止了手部的抖動。

圖片：Canadian Press/REX/Shutterstock

這樣的療效並不只是美好的願景，相關治療視頻記錄已能夠在網上找到。這一療法的核心是一項新通過的技術，能利用MRI引導超聲波聚焦於大腦的特定區域，而超聲波之前最廣泛的應用是產前檢測。亞利桑那州立大學研究非侵入性腦部刺激的神經科學家W. Jamie Tyler表示：“超聲波穿過顱骨，聚焦於丘腦中僅有米粒大小的一部分。”在這種情況下，超聲波加熱並殺死丘腦中的神經元，而正是這部分神經元引起了運動障礙疾病——特發性震顫，全球約有數百萬名特發性震顫患者。去年，美國食品和藥物管理局（FDA）批准將超聲聚焦丘腦切除術用於治療那些藥物治療不奏效的特發性震顫患者。

現在，一些科學家將目光投向了另一個前沿領域。以色列技術學院的生物醫學工程師，剛在紐約大學朗格尼醫學中心建立自己實驗室的Shy Shoham表示，超聲波或許能夠通過輕微作用於大腦——激發或抑制小部分神經元而非直接殺死神經元——還可能治療其他運動障礙，以及抑鬱症、焦慮症以及一系列棘手的神經精神失調疾病，這一過程就像治癒手抖一樣簡單易行且無痛苦。

這一新興技術被稱爲超聲聚焦神經調節療法，它利用的超聲強度比用於治療震顫的低至少一個數量級。Shoham表示該療法從根本上說僅僅是“下調了神經系統”，而不破壞或殺死大腦細胞。

某種程度上，其他非侵入技術已經能夠利用磁場或直流電來達到這個目的。經顱磁刺激（TMS）在美國、歐盟等地已得到批准，用於治療對抗抑鬱藥物沒有響應的抑鬱症患者。經顱直流電刺激（tDCS）也已經在歐盟獲得批准，用於治療抑鬱症和疼痛，並在實驗基礎上得到廣泛應用。

但這些方法對神經元的效果是多變且難以測量的，並且在穿透能力和聚焦方面相對侷限。電和磁信號強烈地影響大腦表面附近的細胞，但是深度若增加一兩釐米就會衰減，產生梯度效應。相比之下，超聲波可以高精度地瞄準。德國多特蒙德萊布尼茨工作環境和人爲因素研究中心的大腦刺激先驅Michael Nitsche表示：“超聲治療的優勢在於其選擇性影響大腦深部的潛力，而這一點是電磁方法無法實現的。”

這一技術逐漸受到研究者和臨牀醫生的關注。2007年至今PubMed數據庫中已收錄約280篇有關“超聲神經調節療法”的論文，這一數目比前十年增加了14倍。美國國防部高級研究計劃局專門撥款用於開發神經成像和調節的超聲設備。然而針對這一療法仍有重要問題尚未解決，其臨牀應用還要等到數年之後。其中最主要的問題就是超聲波究竟對大腦內的神經元產生了怎樣的作用。正如加州斯坦福大學的神經放射學家Raag Airan所說：“的確有某些作用發生，但我們無法確定這些作用究竟是什麼。”

與此同時，這一技術在測繪大腦神經迴路以及解決其它臨牀和基礎研究問題方面也很有應用價值。

早期工作

Airan對大腦超聲刺激的研究始於2014年，他當時使用的是在馬里蘭約翰霍普金斯醫院地下室發現的一些塵封已久的老設備。那時Airan正在放射科實習。通過閱讀文獻，他發現研究者在80多年前把青蛙的腿和心臟放入鹽溶液中，當超聲波通過溶液時會引起肌肉收縮。這是最初證實了超聲波對神經細胞作用的實驗之一。在1958年，研究者對貓進行的實驗表明超聲波能夠影響動物對光的神經反應。

半個世紀後，Tyler和同事的研究爲這些實驗背後的機制提供了線索。利用培養的小鼠海馬體切片，該團隊發現超聲波通過激活電壓門控鈉離子和鈣離子通道引發神經衝動。在2010年，研究者證實超聲能夠遠程刺激麻醉小鼠運動皮層的大腦細胞。幾年後，巴黎法國國家健康與醫學研究院（INSERM）的研究者們在清醒的猴子中發現超聲對大腦控制眼部運動的區域有相同作用。

Tyler的團隊最終在2014年將該技術應用人類，刺激軀體感覺皮質——處理觸覺信息的大腦區域。2016年，韓國天主教大學Seung-Schik Yoo將此研究延伸到控制視力的初級視覺皮層。

在猴子和人類中進行的研究凸顯了這項技術的兩個關鍵優勢。首先，如Nitsche所言，這些研究證實其他非侵入技術能夠激活的大腦區域同樣可以用超聲波刺激，且更加準確。其次，早期實驗多使用了麻醉動物，最新的實驗則表明超聲波能夠改變完全清醒的靈長類動物的大腦活動及相應的複雜行爲，甚至可能達到大腦更深層區域。Shoham認爲這是一項重大發現。

Airan深受這些論文的啓發，然而從一個臨牀醫生的角度來看，他發現報道中的效果很小。對人類的研究結果顯示“有效果”，而作爲一名醫生，Airan表示他想要的不僅僅是“有效果”，而是在每次應用時都能明確得到預期的效果。

當將TMS磁傳感器放置在大腦運動區域時會導致受試者的手指彎曲抽搐。Airan推測，如果超聲波以相當的力量影響神經細胞，受試者也會產生類似明顯的行爲反應。但是在軀體感覺實驗中，即使最大化的效果也是微小的，結果僅僅是在被稱爲兩點辨別的神經敏感性測試中有更好的表現（該測試用來反映分辨皮膚上兩點刺激間最小距離的能力）。

儘管有更好的精準度和穿透力，但超聲波在大腦中的作用往往弱於電磁刺激的作用，並且更難研究。由於超聲波是一種壓力波，它所造成微小振動在細胞和大腦切片電生理研究中甚至無法產生電極記錄。而其它大腦刺激方法不一樣，因爲它們發射的是電磁波。此外，超聲波對齧齒動物的作用極易受麻醉水平的影響。

利用約翰霍普金斯醫院的廢棄設備，Airan對大鼠進行了一系列實驗，用超聲波刺激大鼠的腦部並觀察是否有預期的尾巴彈動現象。然而只有在三分之一的實驗中能觀察到彈動反應。因此爲了獲得更強、更可靠的效果，Airan借鑑了腫瘤學的經驗：臨牀腫瘤學家將藥物包裹在可以識別腫瘤細胞表面特定分子的納米顆粒中，進而將藥物釋放到腫瘤細胞。類似地，Airan的團隊首先將藥物加載到納米顆粒中，然後將其注入齧齒動物體內。之後研究人員將超聲波應用於大腦，使納米顆粒的外殼蒸發進而釋放藥物到周圍組織中（參見“超聲藥物遞釋”）。

Airans解釋道：“我們知道許多藥物在大腦中的作用機制，如果超聲波能夠用於在特定的時間將藥物釋放到大腦特定部分，那麼我就能夠通過特定藥物的影響得知超聲波作用於大腦深處的準確位置。”

納米顆粒大獲成功

在去年初發表的一項研究中，Airan利用超聲波在大鼠癲癇模型中準確激發了異丙酚的釋放，這是一種減緩大腦和神經系統活動的麻醉劑。“我們能夠完全遏制癲癇發作，”Airan表示，“如果能夠阻斷癲癇，那麼肯定也可以阻斷常規大腦活動。”

爲了加快人體測試的進程，該研究小組於九月向馬里蘭美國國立衛生研究院納米技術特徵實驗室提交了申請。如果該實驗室批准申請，斯坦福團隊納米粒子的毒性研究將在此進行。Airan表示基於具體情況， I期臨牀實驗可能會在一兩年後開始。

Nitsche對目前的發現感到十分興奮。他表示，如果納米顆粒的方法能在人體內發揮作用，其精確度將“有助於在大腦的特定區域靶向性施用藥物，這可能有助於治療多種腦部疾病”，同時減少副作用。

然而這種技術的作用機制尚不明確。在類似用於緩解特發性震顫的高強度情況下，超聲波的主要影響是發熱：組織受熱導致細胞死亡。而低強度超聲波的影響更可能是機械性的，而且更難理清。Airan表示，細胞暴露於低頻超聲波下，可能就像是人站在大功率低音擴音器旁邊一樣，“可以感受到音波的震動”。在這種情況下，超聲就像一個壓力波——它給組織施壓、產生使細胞膜變弱的振動。從而會影響神經細胞的放電，因爲某些離子通道具有機械敏感性，會對膜的伸縮做出響應。另一種可能性是超聲產生正壓或負壓，導致單個細胞壓縮或擴張。Airan表示：“總之這是一個複雜的過程。”他在斯坦福大學的同事Kim Butts Pauly正嘗試通過確定小鼠中對這些刺激做出響應的細胞類型，以及這些刺激如何轉化爲神經活動的變化來弄清這個問題。

設備購買與組裝

要弄清超聲波療法背後的複雜作用機制既不簡單，也不便宜。由以色列Insightec公司製造的、2016年獲得FDA批准用於治療疑難特發性震顫的臨牀級超聲系統的成本在180萬美元至280萬美元之間。即使是用於小動物研究的臨牀前裝置也可能需要幾十萬美金。

某些客戶定製可能會降低成本——考慮到大多數聚焦超聲系統都用於細胞消融，這樣的改變通常是必要的。Airan表示：“這就是爲什麼在神經調節實驗中我們不得不搭建自己系統。”

在去年研究超聲波系統時，Airan意識到他的小鼠實驗並不需要一些昂貴而花俏的設備，比如實時磁共振導航。他從法國的醫療設備公司Image Guided Therapy處購買了一個基本模型，並與該公司合作設計了一個更簡易的系統，花費約6萬美元。

其他研究人員也開始構建自己的系統。田納西州範德比爾特大學醫學院的生物醫學工程師Charles Caskey和Will Grissom利用聚焦超聲誘導小鼠的抗腫瘤免疫反應。基於Tyler等人在2011年論文中描述的原理，他們利用一個可在市場上輕易買到的傳感器、放大器和波形發生器組裝出一個用於小動物的超聲波裝置，並將其安裝到MRI掃描儀內的傳送臺上。最後，他們編寫了軟件，將超聲系統與在實驗室計算機上處理的實時磁共振圖像整合起來。

零件的總成本低於2.5萬美元。Caskey表示：“在預算有限的情況下我們只能通過這樣的方式進行這個項目。”他的團隊2016年在《超聲波治療雜誌》上發表了該系統的搭建程序，並在軟件協作平臺GitHub上提供了彙編指令和軟件。中國深圳先進技術研究院的生物醫學工程師邱維寶和鄭海榮團隊則利用基礎電子部件取代預先組裝的部件來構建系統，從而將成本又降低了一個數量級。

儘管Vanderbilt團隊的超聲系統最初是爲其它目的而設計的，但是該團隊已經將該設備與強大的（7-tesla）MRI磁體結合，在非人類靈長類動物的體感皮層中進行神經調節研究。Caskey解釋道：“我們正在利用超聲波刺激該區域，並對響應中發生的功能活動進行成像。”其他類似的實驗使用超聲波分析被認爲導致精神分裂症、抑鬱症和其它腦部疾病的神經迴路。他表示，通過更好地瞭解這些迴路並研究如何調控它們，研究者希望未來能夠通過修復或重置相關的神經通路來幫助神經精神疾病患者。

超聲也可以作爲基礎研究中的調查工具。Caskey表示，爲了解決一些問題，神經科學家可能會通過化學或其它方式來調控大腦。他們或許可以使用超聲波無創地、更準確地刺激或抑制神經迴路——也許只在某個區域——探測其與大腦其他區域的連接。在臨牀領域，超聲波或許某天能夠減少深部腦刺激（一種經過FDA批准的，用於治療特發性震顫和帕金森的外科療法）植入電極過程中產生的損傷。

Tyler表示，儘管超聲神經調節機制和改造的相關研究在加速，該領域的未來仍然依賴專門爲這項工作而設計的商業系統的開發。自行開發的系統往往更難以操作和維護。“正如許多高精度顯微鏡全世界只有一個博士後會用，因爲只有他懂如何操作開源代碼和硬件。但是他離開實驗室後，顯微鏡就被遺棄了。”

超聲波擁護者樂觀地認爲通用的硬件即將問世，並且會引起神經醫學的轉變。Shoham表示：“從物理學的角度來看，超聲波潛在的優勢是巨大的，尤其是針對大腦深處區域，這毫無疑問，然而還有很多具體問題有待解決。”ⓝ

Nature|doi: 10.1038/d41586-017-05479-7