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作為全世界第三常見的癌症，腸癌（colon cancer）死亡率在所有癌症中排第四位。近些年來，隨著各種測序技術的發展，科學家們繪製了腸癌的各種基因組圖譜、轉錄組圖譜和蛋白質組圖譜。通過這些圖譜，科學家們鑒定出了許多與腸癌相關的基因突變和蛋白改變【1】。然而，這些爆髮式增長的組學數據一方面並沒有為臨床診斷帶來新的標誌物或者治療靶點，另一方面這些數據缺乏對大隊列人群系統性地的分析。

不僅是腸癌，在多癌種方面，癌症基因組圖譜計劃 (TCGA) 通過大規模的癌症樣本取樣和全基因組、轉錄組測序，雖然全面地總結了各種癌症的基因組異常（例如體細胞突變，基因拷貝改變，基因甲基化異常，基因表達等等），並且提供了初步的癌細胞增殖和存活的生物解釋，但是TCGA大數據能夠直接轉化成臨床治療或者給臨床治療改進提供新思路的例子還是很少。

2019年4月25日，由美國貝勒醫學院章冰團隊和癌症研究院（National Cancer Institute，NCI）領導的一項關於腸癌蛋白組-基因組（Proteomgenomics）研究在 Cell 雜誌發表，標題為Proteogenomic Analysis of Human Colon Cancer Reveals New Therapeutic Opportunities 。該研究在TCGA的基礎上鑒定了全蛋白組（包括蛋白的修飾），從而獲取了對癌細胞更清晰的認知，以及給予臨床治療更直接的改進方案。

在本項研究中，研究人員收集了110例腸癌樣本，並且用現代組學技術定量蛋白表達和蛋白磷酸化數據。他們在這個基礎上用高質量的生物信息學分析探討以下幾個問題：

1. 癌細胞異常的基因組改變如何影響蛋白水平的生物信號；

2.癌細胞表達哪些蛋白可以作為臨床檢測的標記或者治療的靶點；

3. 整合蛋白組-基因組的分析能否提供癌症個體化精準治療方案（personalized/precision medicine）。

在該研究中：

1. 研究人員首先證明了蛋白質組學無可替代的重要作用，對於某些之前僅有基因水平觀測得到的結論，他們發現蛋白組學能夠提供必要的矯正。例如SOX9基因有很多的截短突變（truncation mutation），若按照基因水平的評估，截短突變的基因屬於抑癌基因。然後蛋白質組學定量發現即使有SOX9截短突變的樣本里，該基因的表達量仍然被上調了。進一步發現SOX基因突變增加了蛋白的穩定性，因此蛋白水平證實了SOX9是個原癌基因。

2. 在腸癌中，人們一直不解為何抑癌基因RB1沒有突變或者缺失，而且它的拷貝數在一些病人里反而增加了。在這項研究中，他們發現，癌細胞抑制RB1的功能是通過蛋白磷酸化實現的。更重要的是，磷酸化的RB1不僅能夠抑制其功能，而且會促進癌細胞存活。這個結論不僅解釋磷酸化RB1的對癌細胞的多種影響，而且也提供了一個思路，即針對RB1激酶的藥物或許能有效治療RB1拷貝數增加的腸癌病人.

3. 有一部分腸癌病人基因組是高度突變的（hypermutated），因此被認為適用於接受癌症免疫治療（因為突變蛋白能夠激發免疫反應）。然而，免疫治療只能對一部分的此類病人起作用。在這項研究中，他們發現，在蛋白水平上表徵的糖酵解（Glycolysis）很可能抑制T細胞的抑癌作用。所以，針對這類病人，他們提出了免疫治療配合抑制癌細胞糖酵解的治療思路。

原文鏈接：

doi.org/10.1016/j.cell.

製版人：珂

參考文獻

1. Cancer Genome Atlas Network (2012). Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature 487, 330–337.

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