圖 7. Clr4 及其同源物的結構域 [6] 裂殖酵母中的甲基轉移酶 Clr4 及其在哺乳動物中的同源物 SUV39H1,可以通過結合到 H3K9me 而建立和維持 H3K9me 結構域,這反過來又有助於其酶活的發揮,觸發了進一步的 H3K9me。在裂殖酵母中,建立 H3K9me 結構域需要多種因子。目前清楚的是,異質染色質狀態的遺傳依賴於 H3K9me 的維持,而且還同時需要 Clr4 的 H3K9me 結合結構域和酶催活性,因此 Clr4 的角色十分重要。在內源性 Clr4 缺乏的情況下,人為地招募一個 Clr4 染色質域(chromodomain,CD)的突變體到活性染色質位點對於建立 H3K9me 結構域以及轉錄抑制來說足夠了。但是,這種 Clr4 的突變體不能將 H3K9me3 異染色質傳遞給子細胞,這提示了組蛋白修飾的遺傳與同時具有「閱讀+書寫」能力之間關係緊密。
在體外,Clr4 同等程度地結合到未修飾和 H3K9me3 的單核小體,然而,結合到其中一個核小體含有 H3K9me3 的雙核小體時,其甲基轉移酶活性被激活,而且以一種非構象變化的方式。這種結合讓 Clr4 處於最佳位置,進而識別鄰近的原始狀態的核小體。類似地,SUV39H1 同時包含了「書寫+閱讀」模塊,引發了 H3K9me3 傳播。在這種情況下,SUV39H1的染色質域結合到 H3K9me3,導致其具有甲基轉移酶活性的SET 結構域的構象激活。
在 H3K27me3 甲基化的情況下,PRC2 包含 4 個核心亞單元,分別為 SUZ12、EED、EZH2 和 RbAp48。EED 結合到 H3K27me3,這種結合通過構象變化激活 EZH2 的 SET 結構域。在哺乳動物中,PRC2 最開始被招募的位點和建立從頭 H3K27me3 的位點(比如成核位點)很相似。但是,只有野生型的 EED 通過染色質結構域建立 H3K27me2 或者 H3K27me3,這強調了閱讀功能的重要性。另一項研究來自線蟲胚胎,其中部分包含 H3K27me,另一些沒有。在 PRC2 缺乏的情況下,隨著細胞分裂的進行, H3K27me 逐漸消失;但是當 PRC2 存在時,在胚胎髮育過程中H3K27me 通過表觀遺傳機制傳遞下去。此外,植物中的研究發現,PRC2 抑制轉錄的場景並不局限於有絲分裂過程中,而且包括轉錄過程。 近期在果蠅中的研究提示,PRC2 招募到染色質的特定位點,比如多梳響應元件(Polycomb response elements),而這些位點對於長期的 H3K27me3 遺傳是必須的,否則 H3K27me3 會在細胞分裂中被逐漸稀釋。然而,值得注意的是,殘存的 H3K27me3 在合適的子染色體結構域中遺傳,強調了它的表觀遺傳角色和 PRC2 的「書寫+閱讀」能力在重建 H3K27me3 過程中的重要作用。但在哺乳動物中 PRC2 成核位點對於 H3K27me3 的遺傳是否需要,還有待進一步鑒定。 其他可遺傳的組蛋白修飾? H4K20me 是一種抑制性的組蛋白修飾,被 L3MBTL1 蛋白(histonemethyl-lysine binding protein)的 MBT(malignant brain tumor)結構域結合,導致染色質緻密化。有意思的是,H4K20 的甲基化與 H4K16ac 是互斥的 。儘管 H4K20me 具有潛在的表觀遺傳特性,但是甲基化的 H4K20 的「書寫+閱讀」功能還有待證實。
儘管還存在很多其他「書寫者」和「閱讀者」,比如具有溴結構域的蛋白可以識別乙醯化的組蛋白,它們與「表觀遺傳的執行蛋白(epigenetic agent)」不同,因為它們並不激活 「書寫」的活性。有一些組蛋白修飾酶可以結合到它們的產物,但是這種結合是否導致酶活的激活還有待證實。儘管如此,這些酶在常染色質區域發揮作用,而且它們持續的活性需要啟動因子。
為什麼抑制性的組蛋白修飾而不是激活性的組蛋白修飾可以遺傳呢?抑制不合時宜的基因表達可能是多細胞生物的一種進化需要(關於單細胞生物如何進化為多細胞生物,以及多細胞生物形成過程中的取捨,詳見此前的文章)。細胞大爆炸與返祖 ?
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反過來想,如果是一種基因激活的正向反饋環路,這可能導致細胞可以承擔過多的風險,它們可能導致在細胞命運決定中將一種動態變化的刺激轉變為持久的錯誤,給細胞帶來嚴重的不良後果。
這讓我聯想到了「細胞的自律」。細胞基因組在默認狀態下應該是沉默狀態的,一旦激活,必定要發揮某種功能。而從單細胞到多細胞生物的進化,使得我們獲得了極其複雜的基因調控網路,同時也進化出了一種「自律」或者「智慧」,指揮基因只在合適的時間和合適的場合發聲。這好像也符合生活規律,睿智的人通常很謙遜和低調。而低調是一種態度,當需要高調的時候,可以隨時高調地起來。 讀罷此文,或許我們才認識到,豐富的組蛋白修飾里中,只有零星幾個被證明具有可遺傳特性,表觀遺傳的大家族並不像我們想像的那麼熱鬧,還需要更多的證據來鑒明表觀遺傳大家族成員的真偽。 參考文獻:
1. Berger, S.L., et al., An operational definition of epigenetics. Genes & development , 2009. 23(7):p. 781-783.
2. Strahl, B.D. and C.D. Allis, The language of covalent histone modifications. Nature , 2000. 403:p. 41.3. Shi, Y., et al., Histone Demethylation Mediated by the Nuclear Amine Oxidase Homolog LSD1. Cell , 2004. 119(7): p. 941-953.4. Reinberg, D. and L.D. Vales, Chromatin domains rich in inheritance. Science , 2018. 361(6397):p. 33-34.5. Ventham, N.T., et al., Beyond gene discovery in inflammatory bowel disease: the emerging role of epigenetics.Gastroenterology , 2013. 145(2): p.293-308.6. Allshire, R.C. and H.D. Madhani, Ten principles of heterochromatin formation and function. Nat Rev Mol Cell Biol , 2018. 19(4): p. 229-244.
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