專家述評：兒童多發性硬化和其他中樞神經系統脫髓鞘疾病診斷標準共識（2012版）解讀

專家述評：兒童多發性硬化和其他中樞神經系統脫髓鞘疾病診斷標準共識（2012版）解讀 2017-02-06 中國當代兒科雜誌 神經病學俱樂部神經病學俱樂部

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2007年，國際兒童多發性硬化研究小組（International Pediatric Multiple Sclerosis StudyGroup，IPMSSG）提出了兒童中樞神經系統（centralnervous system，CNS）獲得性脫髓鞘疾病的暫行診斷標準，即2007版診斷標準，這些疾病包括兒童急性播散性腦脊髓炎（acute disseminatedencephalomyelitis，ADEM）、兒童臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome，CIS）、兒童視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）和兒童多發性硬化（multiple sclerosis，MS）。由於2007版診斷標準的推行，統一了術語命名，在客觀上促進了CNS獲得性脫髓鞘疾病在臨床和科研上的進步，但之後的研究和臨床應用顯示了其局限性。因此，IPMSSG在2012年提出了新的診斷標準共識，其中包括兒童CIS、兒童ADEM、兒童MS和兒童NMO。筆者作為IPMSSG在中國地區僅有的兩名成員，在原有文獻基礎上，結合自己多年臨床和科研積累，對2012版共識作一解讀，使其在未來臨床和科研工作中更具有可操作性。表1總結了2007版和2012版的差異。

1兒童 CIS

1.1 兒童CIS的臨床表現CIS為中樞神經系統首次發生的、單時相的、單病灶或多病灶的脫髓鞘疾病綜合征，是一類具有遺傳異質性的綜合征。成人或兒童的CIS診斷標準相同。兒童 CIS臨床表現包括視神經炎、橫貫性脊髓炎（transverse myelitis，TM）、腦幹綜合征和幕上病變，癥狀需持續24h以上。兒童CIS大致可以分為以下三種情況：（1）孤立的臨床事件，時間和空間均為孤立；（2）孤立的臨床事件，時間孤立，而空間上可以多發；（3）病變在同一部位反覆出現，雖然空間上是孤立的，但時間上可為多次。在排除其他病因引起類似CNS脫髓鞘之後，對於單時相的、以孤立性CNS髓鞘脫失為主的病變，可以考慮為CIS。兒童CIS為一組綜合征，而不是具體的疾病診斷，有的瘤樣炎性脫髓鞘病也屬於CIS，且可向其他類型中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病轉化，如MS、NMO等。兒童CIS的臨床表現並無特殊之處，根據受累部位不同，出現相應的臨床表現，病灶越多，其致殘率越高。就智能損害而言，儘管絕大多數CIS患者僅累及視神經、腦幹或脊髓，但認知功能損害還是較為常見的，主要表現為記憶力減退及執行功能障礙。

1.2 2012版IPMSSG兒童CIS診斷標準

2012版兒童CIS的診斷需滿足以下各項條件：（1）一次局灶或多灶性臨床中樞神經系統事件，推測與炎症性脫髓鞘有關；（2）既往無中樞神經系統疾病的病史，例如視神經炎 (optic neuritis，ON)、橫貫性脊髓炎或半球及腦幹相關綜合征；（3）無腦病表現（例如不能由發熱解釋的意識或行為改變）；（4）與MS基於MRI診斷的特性不符。

1.3 兒童CIS與兒童MS的關係及影響因素從概念上講，CIS這個術語最好應用於真正意義上孤立、單相的脫髓鞘事件（儘管發病的臨床特徵可能是單灶或多灶性的）。無腦病發生的患者隨後MS的患病概率增大，但是有研究認為發生腦病並不意味著MS的發生概率下降。縱向研究清楚地表明，突發中樞神經系統脫髓鞘病變患兒第一次就診、頭顱MRI正常時，被診斷為MS的概率是非常低的。例如35位視神經炎患兒，在平均隨訪2.4年後，有13例（36%）發展為MS，這13例病初均有腦部白質病變，而病初頭顱 MRI正常的患兒均未記錄到發展為MS。與此類似，橫貫性脊髓炎的患者神經和影像學表現僅限於脊柱時，診斷MS的概率也低。相對於成人CIS，兒童CIS研究的隨訪時間相對較短。經過20年隨訪，21%的腦部基底節區MRI正常的CIS成人患者發生第二次臨床事件，被診斷為MS。因此，兒童縱向研究隨訪時間需延長以確定是否有相似的結果。既往研究發現，頭部MRI出現病灶、腦脊液寡克隆條帶（oligoclonal band，OCB）陽性、環境因素（如光照時間少、維生素D缺乏、EB病毒感染）等都是臨床孤立綜合征轉化為多發性硬化的預測指標，但缺乏特異性。根據筆者經驗，轉變為MS的CIS患者視力損害較未轉變為MS者更為顯著。鑒於目前檢測技術的局限性，只有MRI及腦脊液OCB檢查在臨床上廣泛應用於CIS預後判斷。臨床工作者應綜合臨床特徵及影像學、實驗室等多方面信息，及早判斷CIS向MS轉歸的趨勢，早期給予免疫調節治療，可以延緩CIS向MS進展，減少患者功能損害、改善預後。

2兒童ADEM

2.1 兒童ADEM命名ADEM是具有遺傳異質性的綜合征，而不是特定的疾病。「腦病」的概念是通過專家共識方式定義的，提出有意識改變（比如昏迷、嗜睡）或者行為改變，但不能由發熱、系統性疾病或癲癇發作來解釋。ADEM典型的病程是單相的，而且單相性確認是回顧性的，需要長時間觀察。ADEM的臨床癥狀和影像學特點的嚴重程度可以波動，在最初3個月內可演變；「第二次事件」是指至少3個月後出現新的癥狀，與是否使用類固醇激素無關。

2.2 2012版兒童ADEM的診斷標準2012版兒童ADEM診斷標準需要滿足以下條件：（1）第一次發生的多灶性臨床中樞神經系統事件，推定是炎症性脫髓鞘性原因；（2）不能由發熱解釋的腦病癥狀；（3）發病3個月或以上沒有新的臨床或MRI表現出現；（4）急性期（3個月內）頭顱MRI異常；（5）典型頭顱MRI表現：①瀰漫性、邊界模糊、範圍1-2cm的病灶，主要累及腦白質；②腦白質區T1低信號病變少見；③可存在深灰質區病變（丘腦和基底神經節）。

2.3 多相型兒童ADEMIPMSSG修訂的2007版ADEM定義指出，診斷為ADEM的患兒中約10%遭遇第二次ADEM打擊（伴有腦病），典型表現發生在初次發病的第2至第8年。然而，有研究發現，117例兒童ADEM病例中僅有2例（1.7%）診斷為MDEM。由於MDEM較低的發病率，MDEM診斷標準被重新修訂，突出了以下特點：間隔至少3個月以上的兩次ADEM發作，沒有進一步的事件發生；第二次ADEM事件可以是新發的，也可以第一次神經系統癥狀、體征或MRI表現再現。ADEM後再一次非腦病樣表現的複發事件經常不被診斷為MDEM，而是預示一次慢性紊亂，常常被診斷為MS或NMO。

2.4 ADEM可能為兒童MS的首發表現有時兒童ADEM出現第二次臨床事件時方考慮到MS的診斷，因此ADEM發生時就要考慮MS的可能性，此類研究需要大樣本分析。一份關於ADEM（符合2007版診斷標準）的前瞻性研究顯示，132例被診斷為ADEM的患兒，有24例（18%）遭受第二次臨床事件，最終被診斷為MS。但也有研究顯示，適用 2007版診斷標準的ADEM發展成為MS的概率較低，為2%-10%。80%的複發ADEM患者發生第二次事件是在最初起病的2年內。MDEM與MS有時難以鑒別，IPMSSG提出，在初次ADEM後出現第二次臨床事件的情況下需要滿足以下三個條件，才能作出MS的診斷：（1）無腦病發生；（2）發生在神經系統疾病發生後3個月或以上；（3）與新的 MRI 表現聯繫起來，在空間表現上與重新修訂的影像學診斷標準一致。一般認為大範圍、雙側對稱性累及皮層下白質、腦幹、深部灰質者傾向於MDEM ，而室周的小病灶、缺乏雙側瀰漫性病變以及存在黑洞征、存在2個或以上的室周病變多見於MS。

2.5 ADEM可能為兒童NMO的首發表現

有時兒童ADEM後出現第二次臨床事件，會考慮NMO的診斷，如果抗水通道蛋白-4抗體陽性，有助於NMO的診斷。

2.6 兒童ADEM的實驗室和MRI表現兒童ADEM缺乏特異性的實驗室改變。由於兒童ADEM與感染及免疫有關，血液中白細胞數可偏高。部分病例可以找到相關病毒感染的免疫學證據，在血清中檢測到相關免疫球蛋白滴度異常升高。其腦脊液可正常，也可出現白細胞數升高（以淋巴細胞升高為主），可有蛋白輕度升高。大多數患者腦脊液中均無 OCB，血清抗水通道蛋白-4抗體陰性，血清抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendroglia glycoprotein，MOG）抗體存在，但通常存在時間短。

兒童ADEM患者的頭部MRI表現為多病灶性，其中大多數範圍較大（1-2cm），14%-30%的病例中出現一個或多個病灶的釓增強。單相型ADEM在灰質出現低信號或等信號或在白質出現持續低信號都不常見。兒童ADEM頭顱MRI的典型表現是雙側多發不對稱的、邊界不清的信號，T1呈等信號或高信號，T2加權、Flair呈均勻或稍不均勻高信號。釓增強後部分病灶可有強化，其形態無特異性，可呈斑點、結節樣、散在結節樣、不成形、腦回樣、規則或不規則的環形強化。位於丘腦和基底節的病變，ADEM比MS更典型。區分ADEM和MS的MRI特點有：（1）ADEM病灶呈低信號改變，兩個或以上腦室周圍病灶少見；（2）ADEM患者在脊髓也有病灶，但MS一般沒有；（3）ADEM相關的病灶較大且相互融合，累及白質，但是類似於MS的小病灶也有報道。ADEM病灶常常可觀察到廣泛的灶周水腫。胼胝體受累較少。儘管白質受累佔優勢，灰質亦可受累，尤其是基底神經節、丘腦以及腦幹。近皮質及深部灰質受累較腦室旁白質多見，而MS相反，這是MRI上鑒別ADEM和MS的相對可靠指標。

3兒童MS

3.1 2012版兒童MS診斷標準2012版兒童MS的診斷標準需要滿足以下任一條件：（1）兩種或以上非腦病性的臨床中樞神經系統事件，推定是炎症性原因，距離30d以上，中樞神經系統受累區域不止一處；（2）一次非腦病發作事件，與MRI表現聯繫起來，符合 2010年修訂的McDonald診斷標準在空間上的表現，MRI隨訪發現至少一處新增的增強或非增強病灶，符合2010版McDonald診斷標準在時間上的表現；（3）第一次ADEM發作後三個月或更長時間出現非腦病性臨床事件，新發MRI病灶符合2010版McDonald診斷標準在空間上的表現；（4）第一次、單一的急性事件，不滿足ADEM診斷標準，MRI表現與2010版McDonald診斷標準在空間和時間上的表現吻合（適用於≥12歲兒童）。

3.2 兒童MS磁共振表現

表2列舉了一些兒童MS的MRI特點，有助於明確兒童MS的診斷和首次發作後複發風險的評估。中樞神經系統脫髓鞘事件首次臨床發作，MS的頭顱MRI表現比ADEM更具預測性，包含腦室周圍病灶、T1加權低信號灶和雙側邊緣清晰的斑塊。2010版McDonald診斷標準雖在成人MS的研究基礎上得出，但對兒童MS的早期診斷仍具參考意義。IPMSSG 2012版關於MRI表現的闡述較2007版更具體詳細，然而對年幼MS患者早期診斷和疾病發展的預測價值較低，因此仍需進一步研究和修訂年幼MS患兒具體詳實的MRI診斷標準。

3.3 兒童MS診斷時需要注意的幾個問題（1）原發性進行性MS在兒童極為罕見。如果有發育遲緩的病史，繼之出現進行性神經系統發育倒退，則不太支持兒童MS診斷。（2）某些初發的臨床特徵起初並不能歸入某一特定的疾病或綜合征診斷中，但預示著可能隨之患有MS或其他慢性炎症性脫髓鞘疾病。比如患ON的ADEM患者，MRI只顯示初始病灶的演變，未出現新發病灶，但該患者隨後發生NMO、慢性複發性炎症性視神經病變或者MS的風險非常高，需要緊密隨訪。（3）ADEM患者沒有進一步臨床事件發生，但隨後新發的MRI表現符合MS在空間和時間上影像學診斷標準的，目前也沒有歸入兒童MS診斷中，此類患者需要緊密隨訪。（4）12周歲以下兒童MS的臨床表現不同於成人MS。關於12周歲以下兒童的MS是否在臨床特徵、疾病過程、MRI表現或管理上與年長兒及成人有所不同，2007版診斷標準沒有明確提出。後續就上述問題進行了研究：相比年長或成人患者，年幼MS患者在最初發病時的表現與ADEM更相似；在疾病早期會出現範圍較大的、腦白質為主的病變，腦脊液寡克隆條帶鮮有陽性。然而，無論發病年齡，95%的兒童MS遵循複發-緩解的規律。因此，診斷標準的完善有賴於進一步的前瞻性研究。

4兒童NMO

4.1 2012版兒童NMO診斷標準2012版兒童NMO診斷需要滿足以下條件：（1）視神經炎；（2）急性脊髓炎；（3）3項支持性診斷標準中至少滿足2項：①連續脊髓MRI提示病灶擴大到至少3個椎體節段；②頭顱MRI不滿足MS診斷標準；③抗水通道蛋白-4抗體陽性。

4.2 關於兒童NMO的認識兒童NMO是一種主要累及視神經和脊髓的原發性中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，主要表現為脊髓3個節段以上的腫脹和軟化，病理示灰白質的損傷及髓鞘、軸索破壞，有不同程度的血管周圍炎性細胞浸潤。NMO既往被認為是MS的亞型，但近年發現其在免疫機制、臨床和影像學表現、病理改變及治療等方面均與MS不同。

近年來關於兒童NMO的研究進展迅速，鑒於其臨床和MRI特點，IPMSSG提出2012版兒童NMO診斷標準，其意義在於：更能體現兒童患者NMO的疾病譜（如複發的ON或TM，血清抗水通道蛋白-4抗體陽性）；兒童NMO在臨床複發時可與ADEM的臨床特點類似；兒童NMO患者的頭顱MRI異常可出現在初次或第二次臨床事件中，病變主要出現在幕上區、腦幹（出現在第四腦室、下丘腦或兩者兼有）。

綜上所述，2012版IPMSSG CNS獲得性脫髓鞘疾病診斷標準提高了對兒童ADEM的認識。在兒童MS方面的研究也更加深入，如：認識到兒童MS比成人MS有更頻繁地複發，進行性發病者少見；<12歲兒童的MS初次發病時在臨床和影像學上的表現不同於成人；兒童MS需要在診斷後立即治療以改善預後。在兒童NMO方面IPMSSG更為清晰得表述了其疾病譜。但未來的研究任務還很艱巨，比如：如何以對照研究來檢驗2012版診斷標準是否合理；檢驗所提出的「腦病」概念是否合理；闡述MOG抗體陽性的疾病譜；檢驗小於12歲兒童的診斷標準是否合理等亟待更完善和系統的研究。