2015日本早期胃癌EMR/ESD指南（中文翻譯版）
來源：日本消化器內視鏡學會及日本胃癌協會
翻譯：龔偉 黃思霖
譯者單位：南方醫科大學南方醫院消化內科
為了使早期胃癌EMR和ESD取得良好的結局，優秀的技術、有關診斷的知識、適應症、操作程序、治癒性的評估、併發症、術後的長期隨訪和組織病理學都是非常必要的。隨著EMR和ESD被應用得更廣泛和更複雜，適合患者的治療標準已經確立。儘管這些技術和知識已經被日本的內鏡醫生所熟知，我們推測這些知識在其他國家仍然是有限的。在這樣的背景下，日本消化內鏡學會（JGES）與日本胃癌協會（JGCA）共同制定了早期胃癌EMR和ESD指南。
該指南的目標對象為接受EMR或ESD的患者。該指南的使用者為實施EMR或ESD的臨床醫生以及他們的管理者。該指南僅僅是一個指導的標準，選擇治療前應充分考慮每個病人的年齡，並發疾病，社會狀況和其他因素。
適應症
基本觀點
早期胃癌一經確診，推薦接受內鏡或外科治療。（證據水平 Ⅳa，推薦等級 B）
目前尚沒有研究表明內鏡治療早期胃癌具有更好的預後和生活治療，也沒有證據表明開腹手術與內鏡治療在預後和生活治療方面的差異。
但是，在一項長期隨訪研究中，71名患者經內鏡診斷早期胃癌，這些患者沒有接受外科手術或診斷後延遲6個月以上才接受手術，5年內發展為進展期的比例為63.0%（95% CI: 48–78%）。包括這個研究在內的不同的研究均表明，早期胃癌的患者，即便在診斷後延遲6個月接受手術，也是獲益的。
一般來說，只有當淋巴結轉移的幾率非常低的情況下方可實施內鏡切除術，而且病變的大小和位置應確保能夠整塊切除。（證據水平 Ⅴ，推薦等級 C1）
內鏡治療作為保留全胃的技術，雖沒有正式測試，我們可以推斷內鏡治療後的生活質量要優於外科手術。因而，內鏡治療應當用於那些治癒的可能性高的病變。
雖然一些觀察性研究旨在闡明早期胃癌的自然病程，但我們不期望未切除的早期胃癌導致死亡。除了術前診斷，治療方式的選擇應基於風險-獲益分析並考慮每個病人的病情。根據腫瘤相關的因素被分類為絕對適應症，擴大適應症及無適應症。
由於目前尚缺乏關於ESD預後的足夠的證據，符合擴大適應症的病變的標準治療方式仍然是外科手術，這一類患者的前瞻性研究還在進行。
總之，胃癌內鏡治療需要取得患者的知情同意。
符合適應症的病變
內鏡下治療絕對適應症包括：直徑小於2cm的分化型黏膜內癌（cT1a），內鏡形態並不重要，但應該不伴潰瘍。擴大適應症包括：1、不伴潰瘍，直徑≥2 cm的分化型黏膜內癌；2、伴有潰瘍，直徑＜3 cm的分化型黏膜內癌；3、不伴潰瘍，直徑＜2 cm的未分化型黏膜內癌。出現脈管（血管、淋巴管）浸潤的均不屬於以上適應症。這些病變出現淋巴結轉移的風險較低，歸屬擴大適應症應當是合理的。符合適應症且已經接受ESD的病變，若在原位複發黏膜內癌，可按擴大適應症處理。（證據水平 Ⅴ，推薦等級 C1）
超出適應症的病變
這類病變術前診斷的詳細信息是不可靠的，特別是組織病理學診斷的黏膜下浸潤癌的病變，術前診斷的精確程度是不滿意的。因此，治療的適應症有時依賴於組織病理學診斷的精確性。（證據水平 Ⅴ，推薦等級 C1）
術前診斷
胃癌EMR/ESD的術前診斷可以明顯的分為：1、確定符合內鏡下治療適應症的信息；2、確定外科切除範圍的信息。
確定符合內鏡下治療適應症的信息
為確定是否符合EMR/ESD適應症，必須做如下判斷：（1）組織病理學分型；（2）病變尺寸；（3）浸潤的深度；（4）是否伴有潰瘍。（證據水平Ⅵ，推薦等級 C1）
首先，組織病理學分型通常由活檢標本的病理學檢查決定。儘管有報道認為組織病理學分型在一定程度上能通過內鏡檢查預測，但仍舊缺乏足夠的證據。總的來說，胃癌的組織病理學分型需要通過內鏡下活檢的組織的病理學評價來決定。
已有報道指出常規內鏡方法對病變尺寸的測量是容易出現誤差的。精確的術前病變尺寸的測定是比較困難的，但是，可以通過術後標本的病理學檢測進行最終的測定。
要確定是否伴有潰瘍，則需要檢查病變是否存在潰瘍或潰瘍瘢痕。在組織病理學中，潰瘍的定義是黏膜缺失深達至少 UL-II（深達黏膜肌層以下）。在術前內鏡檢查中，活動期潰瘍指的是開放的潰瘍伴有白色粘附物而非淺表的糜爛。此外，癒合期或瘢痕期的潰瘍，伴隨黏膜皺襞集中於一個點，也可以診斷為潰瘍。
早期胃癌浸潤深度通常由常規內鏡確定，推薦聯合使用靛胭脂進行色素噴洒。如果僅僅通過常規內鏡難以確定浸潤深度，超聲內鏡可能有效。
確定外科切除邊緣的信息
通常，白光內鏡聯合色素染色被用於確定外科切除的範圍。（證據水平Ⅴ，推薦等級 C1）
通常，白光內鏡聯合靛胭脂染色作為簡單且應用廣泛的方式，被用於確定外科手術切除的範圍。也已經有報道這種方式被用於適合ESD治療的早期胃癌，大約80%的病變可以通過這種方式確定腫瘤邊界。
未分化型早期胃癌與分化型早期胃癌的邊界診斷都可以存在困難。對於這樣的病例，需要在病變的周圍進行活檢然後進行病理學檢查。
如果僅通過常規內鏡難以確定外科切除範圍，圖像增強聯合放大內鏡是十分有用的內鏡形式。
技術
對於擴大適應症的病變，EMR不能完整切除的風險極高，選擇ESD更為合適。（證據水平Ⅴ，推薦等級 C1）
應綜合考慮患者的病情、病變的特徵、操作機構的治療環境、操作者的水平等因素從而選擇最佳的內鏡治療方式。
EMR的操作流程包括使病變隆起，再用圈套器套取，行高頻電切割。
ESD的操作流程包括使用高頻電刀將邊緣粘膜切開，再行粘膜下剝離。
目前仍沒有關於EMR和ESD技術流程以及治療結局的隨機對照試驗。但是，一項Meta分析指出，ESD的整塊切除率高於EMR。也有文獻指出，大於1 cm的腫瘤，EMR的整塊切除率顯著低於ESD。
內科醫生應參考其他關於ESD和EMR圍手術期的教科書或指南。如2014年出版的抗血栓治療患者的消化內鏡指南。
治癒性的評估
治癒的可能性主要與局部因素和淋巴結轉移的風險有關。（證據水平Ⅴ，推薦等級 C1）
根治性切除
如果pT1a腫瘤的淋巴結轉移的風險低於1%，pT1b腫瘤的淋巴結轉移的風險低於3%，我們認為EMR/ESD與外科開放手術有相似的結局。
如果一個病變是整塊切除，直徑小於2 cm，病理類型以分化型腫瘤為主，粘膜層，不伴潰瘍，無脈管浸潤，切緣陰性，被認為是根治性切除。
如果一個病變是整塊切除，無脈管浸潤，切緣陰性，（1）直徑≥2 cm，分化型，黏膜內癌，不伴潰瘍；（2）直徑＜3 cm，分化型，黏膜內癌，伴有潰瘍；（3）直徑＜2 cm，未分化型，黏膜內癌，不伴潰瘍；（4）直徑＜3 cm，分化型，黏膜下淺層（SM1）。以上被認為是根治性切除的擴大適應症。
但是，對於分化型癌合併未分化成分的病例依舊缺乏證據，今後擴大適應症還需要考慮更多的細節。例如，未達根治性切除需要追加外科手術的在上述分類中有如下幾種情況：分類（1）直徑≥2 cm，黏膜內癌，不伴潰瘍，分化型，如果低分化成分超過2 cm；分類（4）直徑＜3 cm，分化型，黏膜下淺層（SM1），如果在黏膜下層出現了低分化的成分。根治性切除的擴大適應症還增加了如上分類中分類（2）直徑＜3 cm，分化型，黏膜內癌，伴有潰瘍，即便伴隨有低分化的成分，轉移的風險被認為低於1%。（證據水平Ⅴ，推薦等級 C1）
非根治性切除
當病變已不符合根治性切除的絕對適應症或擴大適應症的條件，被認為不能根治性切除。
因為存在明確的淋巴結轉移的風險，開腹或腹腔鏡手術適合絕大部分不能根治性切除的病例。（證據水平Ⅴ，推薦等級 C1）
當已經除外脈管浸潤，已報道的淋巴結轉移的比例為：（1）3.0% （7/230）， 【>3 cm，分化型，黏膜內癌，伴潰瘍】；（2）2.6% （2/78），【>3 cm，分化型，黏膜下淺層浸潤（SM1）】；（3）2.8% （6/214），【>2 cm，未分化型，黏膜內癌，不伴潰瘍】；（4）5.1%（52/1014），【未分化型，黏膜內癌，伴潰瘍】；（5）10.6%（9/85），【未分化型，黏膜下淺層浸潤（SM1）】。如果這樣的病例接受了非根治性切除，淋巴結轉移和複發的風險都非常的高。 總之，這樣的病例應選擇開腹或腹腔鏡手術切除。
但是，有一些分化型的未能根治性切除的病例，如果未能根治性切除的因素僅僅是分片切除或者整塊切除但水平切緣陽性，開腹手術並非唯一的選擇。根據醫療的政策，重複ESD、電切或者其他治療都是不可能的，可以在患者的知情同意下，嚴密隨訪。需要追加開腹或腹腔鏡手術病例如下：（1）＜3 cm，分化型，黏膜內癌，伴潰瘍，如果內鏡下殘留的加上已切除的病變直徑超過3 cm；（2）＜3 cm，分化型，黏膜下淺層浸潤（SM1），如果病變粘膜下浸潤的部分進行了分片切除或者切緣陽性。
併發症
出血和穿孔是EMR/ESD最常見的併發症，報道的差異可以歸因於定義的不同。其他一些併發症儘管發生率低但也值得注意，包括狹窄、肺部感染、空氣栓塞等。當實施早期胃癌EMR/ESD時，這些併發症應當時刻牢記於心。
術中出血的處理
EMR和ESD的術中出血是不可避免的，尤其是ESD，如果我們算上ESD術中的微小出血的話。但是，如果對這些出血的處理不恰當，將會影響患者的血流動力學，導致進一步的併發症需要輸血、介入手術或外科手術。總而言之，術中出血恰當管理是早期胃癌EMR和ESD手術安全的重要步驟。推薦ESD術中使用止血鉗進行電凝止血，良好的止血是切割的重要保障。（證據水平Ⅴ，推薦等級 C1）根據不同的情況，止血夾和注射也常常被應用。
預防術後出血
使用止血鉗或其他器械對ESD術後創面殘留血管進行電凝止血可將術後出血的比例從7.4%減少至3.2%。應對ESD術後創面殘留血管採取恰當的預防措施。（證據水平Ⅴ，推薦等級 C1）但是，處理應當小心謹慎，過度的電凝可能導致遲發性穿孔。
此外，ESD術後應常規應用質子泵抑製劑或H2受體拮抗劑，用法類似消化性潰瘍的治療。（證據水平Ⅴ，推薦等級 C1）
穿孔的處理
當發生EMR或ESD術中穿孔，應首先嘗試內鏡下閉合。（證據水平Ⅴ，推薦等級 C1）如果術中夾閉成功，病人可予保守治療，禁食水、留置胃管以及運用抗生素。雖然保守治療以及小心的隨訪常常是成功的，但是如果穿孔未能閉合或者懷疑出現腹膜炎徵象，應當請外科醫生參與評估是否需要外科治療。
長期的術後監測
就如治癒性的評估所述，通過切除標本的組織病理學檢查來評價ESD治癒的可能性，在此基礎上決定後續的治療方案。如果已經達到根治性的要求，患者應當進行密切的隨訪觀察，需警惕病變殘留、腫瘤複發以及異時癌的發生。EMR或ESD術後存在發生異時癌的風險，3年的風險接近5.9%。當組織病理學檢查提示已符合根治性切除，上消化道內鏡隨訪的合理間期應為6-12個月，其主要目的是為了發現異時胃癌。（證據水平Ⅵ，推薦等級 C1）第三版的日本胃癌協會2010年日本胃癌治療指南推薦根治性手術後應接受上消化道內鏡檢查每年一到兩次，但是目前沒有研究報道隨訪間隔6個月和間隔12個月的差異。一項研究表明一年一次的內鏡隨訪能確保EMR或ESD處理95%以上的異時胃癌。
當組織病理學檢查提示符合根治性切除的擴大適應症，上消化道內鏡檢查聯合超聲內鏡或CT掃描的合理間期應為6-12個月，以檢測腫瘤轉移。（證據水平Ⅵ，推薦等級 C1）
水平切緣陽性或分片切除的病例可出現原位複發。當組織病理學檢查提示不符合根治性切除又不需要追加外科手術（按前所述），後續的管理主要是隨訪觀察而非其他治療方式，謹慎的內鏡檢查應為一年兩次較合理。（證據水平Ⅵ，推薦等級 C1）
根除HP
一項根除HP的隨機對照研究顯示除菌治療將異時胃癌的年發病率從2-3%減少至接近1%。相反，隊列回顧性研究顯示根除HP對於異時胃癌的發生沒有影響。推薦HP陽性患者行除菌治療。（證據水平Ⅱ，推薦等級B）儘管成功除菌後仍然存在異時胃癌發生的可能性。（證據水平Ⅳa，推薦等級B）
組織學
切除標本的處理
我們通過處理切除的標本來獲取組織病理學的診斷。處理流程包括伸展新鮮的標本，福爾馬林固定，標本切片，切片前和切片後的攝影。
新鮮的標本在盤子上進行伸展，然後立刻浸泡於10%福爾馬林液體中。一般來說，在室溫下浸泡的時間為24-48小時。
第一個切片部位應選擇病變邊緣距離標本邊緣最近的部位。隨後的切片按照間隔2-3mm的要求與第一個切片平行切割。（證據水平Ⅵ，推薦等級C1）
如圖a所示，虛線表示病變邊界的切線，接近於標本的水平切緣。第一個切片的方向就是垂直於這個虛線。
為了重建腫瘤在粘膜層伸展的範圍以及浸潤的深度，宜為帶有切線的標本進行大體攝片。（證據水平Ⅵ，推薦等級C1）
組織病理學的記錄
腫瘤組織病理學的分類與第三版英文版日本胃癌分型一致。高-中分化管狀和乳頭狀腺癌歸屬於分化型腫瘤，印戒細胞癌和低分化腺癌歸屬於未分化型腫瘤。此外，如果存在多種組織病理學類型，每一種組織病理學類型都應該記錄，用降序的方式表示所佔的面積（如tub1＞pap＞por）。（證據水平Ⅵ，推薦等級C1）
浸潤深度用來表示腫瘤浸潤的層次。此外，對於粘膜下浸潤癌，我們測量自黏膜肌的下緣至腫瘤浸潤的最深處的距離（單位μm）。如果測量的深度＜500μm，我們評定和記錄它為SM1（或者 T1b1），如果≥500μm，定義為SM2（或者 T1b2）。
以上提到的垂直浸潤深度使用的是帶有目鏡測微尺的顯微鏡。如果因為潰瘍或者潰瘍瘢痕導致黏膜肌層難以確認，我們可以劃一條虛線鏈接兩側相鄰的黏膜肌表示完整的黏膜肌層，然後從它開始測量垂直浸潤深度。使用抗肌間線蛋白抗體的免疫組化染色對於確認黏膜肌層十分有用。
為判斷是否達到根治性切除，病變是否伴有潰瘍或潰瘍瘢痕的評估非常必要。病變內潰瘍的定義是：「組織病理學外觀類似良性胃 潰瘍或瘢痕，潰瘍基底極少或沒有癌組織」。這些不包括表淺狹小的活檢潰瘍。
應使用特殊染色評價是否存在脈管浸潤。（證據水平Ⅵ，推薦等級C1）
彈性纖維染色對血管有用，抗淋巴管內皮細胞抗體對淋巴管有用。
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