化療有哪些不良反應？如何處理？

來源：北京大學腫瘤醫院消化內科公眾號

（《醫學界》轉載本文已獲得授權）　　　　

局部反應　　

　　1、局部藥物滲漏後組織反應

　　藥物外滲可導致輕微紅斑、局部不適、疼痛，甚至組織壞死、皮膚潰瘍及深部結構損傷，引起組織損傷的化療藥物包括蒽環類、長春鹼類、氮芥、鬼臼毒素等。

　　化療藥物外滲應以預防為主，應採用迅速的靜脈輸注，通過中心靜脈或使用最近路程插管給葯。

　　出現外滲時，首先立即停止輸液。處理蒽環類抗生素和絲裂黴素外滲時，局部給予抗氧化劑二甲亞碸，可合用1%的氫化可的鬆軟膏。硫代硫酸鈉可作為氮芥類藥物外滲後特異的解毒劑，若無解毒劑，可用2％普魯卡因或用50——100mg氫化可的松於患處注射。還可以氟輕鬆軟膏或如意金黃散外敷，硫酸鎂濕敷。如果外滲引起的組織損傷嚴重，必要時應該藉助外科治療。

　　2、血栓性靜脈炎

　　輸入刺激性化療藥物可導致血管壁的損傷，導致血栓形成，常見於卡莫司汀、長春瑞濱、氮芥或藥物分散劑（如乙醇）等引發。臨床表現為沿靜脈走行的紅、腫、痛和明顯壓痛，並可觸及索狀靜脈。停止輸液後，抬高患肢及熱敷，癥狀可在短期內消退且不易複發。

全身反應　　

　　1、發熱

　　部分化療藥物可引起藥物熱，如吉西他濱、阿糖胞苷、博來黴素等，可對症退熱，需要與感染性發熱、腫瘤熱等區別。

　　2、變態反應

　　多種化療藥物可引起過敏反應，如左旋門冬醯胺酶、紫杉醇、博來黴素和一些靶向治療藥物等。最嚴重者為速髮型過敏反應，包括喘鳴、瘙癢、皮疹、血管水腫、肢體痛、低血壓，多於輸注後幾分鐘內發生，與劑量無關。紫杉醇給葯前應常規給予皮質固醇和抗組胺藥物，預防或減輕過敏反應的發生。

　　3、消化系統毒性

　　（1）噁心嘔吐

　　噁心嘔吐是抗腫瘤藥物最常見不良反應，5羥色胺等多種神經遞質與此有關。按照嘔吐與化療的時間關係，可分為急性嘔吐（化療後24小時內）、延遲性嘔吐（化療後24小時後）和預期性嘔吐（化療前）三種。按照致吐能力將化療藥物分為強致吐藥物（順鉑、大劑量環磷醯胺、放線菌素D、氮芥）、中度致吐藥物（紫杉類，多柔比星、環磷醯胺、大劑量甲氨蝶呤）和低致吐藥物（長春鹼、氟尿嘧啶、低劑量甲氨蝶呤）。止吐藥物可分為酚噻嗪類、激素、5羥色胺受體拮抗劑、NK受體拮抗劑，應根據藥物致吐程度及嘔吐類型選用，一般在化療前提前給葯。

　　（2）口腔黏膜炎

　　口腔黏膜炎是化療、骨髓移植、口腔放療患者出現的最嚴重的不良反應之一，與細胞毒藥物對細胞分裂旺盛的口腔粘膜細胞的直接損傷和繼發性感染等因素有關，典型的臨床表現是，在化療後1-2周左右口腔內出現伴有燒灼樣疼痛的黏膜萎縮、紅腫，甚至深淺不一的潰瘍，嚴重者可形成大片的白色假膜。黏膜炎可因感染或其他損傷加重，也可隨著化療藥物的停止應用而逐漸恢復。易引起口腔黏膜炎的藥物包括甲氨喋呤、氟尿嘧啶、多柔比星、培美曲塞等。

　　黏膜炎的治療以對症治療為主，注意口腔清潔及預防感染。局部止痛可選用0.5%-1%的利多卡因溶液含漱，口腔清潔可使用0.02%的洗必泰溶液含漱，如果合併念珠菌感染，可使用制黴菌素混懸液含漱或塗抹患處。

　　（3）腹瀉

　　化療相關性腹瀉的主要原因是藥物對腸道黏膜的急性損傷導致的腸道吸收和分泌失衡。常見的可以誘發化療相關性腹瀉的藥物主要有多西他賽、伊立替康和氟尿嘧啶等，伊立替康既能因膽鹼能作用在化療後24小時內出現急性腹瀉，又能形成更加嚴重的遲發性腹瀉，後者可能有致命危險。

　　持續腹瀉可引起脫水、電解質紊亂、衰弱、體重減輕等併發症，當同時處於骨髓抑制期時還可能並發感染，治療包括靜脈補液、奧曲肽和抗生素治療。對於伊立替康引起的急性腹瀉，可使用阿托品對症治療。伊立替康的延遲性腹瀉是其劑量限制性毒性，可使用洛哌丁胺治療。

　　（4）便秘

　　長春鹼類可影響胃腸道運動功能而產生便秘和麻痹性腸梗阻，老年人和長春鹼用量高的患者更易發生。化療同時使用的止吐葯及鎮痛葯也可加重某些藥物的便秘毒性。便秘的預防措施包括高纖維飲食，飲用充足液體、適當運動、使用大便軟化劑、調解胃腸蠕動藥品（乳果糖）或輕瀉劑（番瀉葉等）。

　　4、骨髓抑制

　　骨髓抑制是多數細胞毒類抗腫瘤藥物最常見的不良反應及劑量限制性毒性，化療藥物可誘導骨髓中分裂旺盛的造血細胞凋亡，並導致不同功能分化階段的血細胞，主要包括白細胞、血小板和紅細胞數量的減少。

　　骨髓抑制的類別、嚴重程度隨化療藥物種類而不同，多數烷化劑可導致嚴重甚至是不可逆的骨髓抑制，白消安和亞硝脲類（如卡莫司汀）的不良反應多在6周後出現。蒽環類、鬼臼毒素類等也可引起較嚴重的骨髓抑制。吉西他濱、卡鉑對血小板的抑制作用更加明顯。

　　近年來，使用粒細胞集落刺激因子及粒細胞單核巨噬細胞集落刺激因子、白介素11、促血小板生成素以及促紅細胞生成素可以促進骨髓造血幹細胞的分化和增殖，一定程度上降低化療藥物對骨髓抑制的程度和持續時間。

　　5、肺毒性

　　多種化療藥物可導致肺、氣道、胸膜和肺循環系統的損傷，細胞毒類藥物主要有：博來黴素、絲裂黴素、甲氨喋呤、環磷醯胺、阿糖胞苷、吉西他濱、氟達拉賓、紫杉醇、伊立替康等，近年來靶向藥物的肺毒性也引起越來越多的關注。最常見的藥物性肺損傷為間質性肺病及肺纖維化。臨床癥狀主要為隱匿性發病的呼吸困難和咳嗽，可伴有發熱。在病變初期，胸片檢查可無異常徵象，以後逐漸出現典型的瀰漫性肺間質浸潤的表現。藥物性肺損傷的診斷主要依賴於：藥物暴露史、組織學證據和排除其他肺損傷性疾病，對於原因不明的間質性肺病，肺泡灌洗液檢查和肺活檢有助於診斷。一旦確定藥物性肺損傷，應立即停用致病藥物，應用大劑量皮質類固醇激素治療，逐漸減量並維持足夠長的時間，必要時配合有效抗生素預防可能發生的感染，低流量氧氣吸入緩解癥狀。

　　6、心臟毒性

　　心臟毒性包括急性心肌毒性和慢性心肌病變兩類，心肌細胞屬於有限再生細胞，因此心臟的毒性可表現為慢性和長期性。急性心肌損害可表現為心電圖異常、室性或室上性心動過速、房室傳導阻滯等心律失常，一般可在停葯後自行恢復；慢性心肌病變則較為嚴重，可表現為充血性心力衰竭、心肌缺血、心律失常和心包炎等。可引起心臟毒性的藥物包括：蒽環類、紫杉類、環磷醯胺等，靶向治療藥物主要有：曲妥珠單抗、貝伐單抗、索拉非尼和舒尼替尼等。

　　心臟毒性的發生與藥物的累積劑量有關，在蒽環類藥物中最為明顯，預防蒽環類心臟毒性最重要的是要限制累積劑量，治療中密切監測心臟毒性，此外右丙亞胺可通過與氧自由基結合而降低蒽環類心臟毒性。

　　7、肝臟毒性

　　幾乎所有類型的化療藥物都可導致藥物性肝損傷，因為許多化療藥物都需要經過肝臟代謝或排泄。肝臟損傷可以是急性、一過性的，如藥物性肝炎、靜脈閉塞性肝病，此外也可因長期用藥引起慢性肝臟損傷，如肝纖維化、脂肪變性、肉芽腫形成和嗜酸性粒細胞浸潤等。常見的可引起肝損傷的藥物有：烷化劑、左旋門冬醯胺酶、阿糖胞苷、鬼臼乙叉苷、硫唑嘌呤、巰嘌呤和大劑量甲氨喋呤。甲氨喋呤長期應用可導致肝纖維化和肝硬化。化療藥物也可因對免疫系統的抑制作用，激活潛伏的乙型和丙型肝炎病毒，導致肝損傷。

　　肝損傷多為一過性，保肝治療後可恢復。如果合併肝臟轉移腫瘤、病毒感染、脂肪肝、肝硬化等因素時，如需化療，應同時應用保肝藥物，必要時調整化療藥物劑量。臨床常用的保肝藥物包括甘草酸製劑、磷脂醯膽鹼、腺苷蛋氨酸、谷胱甘肽等。

　　8、神經毒性

　　化療藥物可以造成中樞和外周神經毒性。中樞神經毒性可表現為急性的非細菌性腦膜炎以及慢性進展的偏癱、失語、認知功能障礙和痴呆。可致中樞神經毒性的藥物主要有甲氨喋呤、阿糖胞苷、高劑量異環磷醯胺和氟尿嘧啶類藥物等。外周神經毒性是因藥物對缺少血——腦屏障保護的外周神經細胞的損傷，包括感覺和運動神經損傷。感覺神經損傷可表現為四肢末端的感覺異常、感覺遲鈍、燒灼感、疼痛和麻木，運動神經損傷可表現為肌無力和肌萎縮，如影響自主神經，可出現膀胱張力減弱、便秘甚至麻痹性腸梗阻。具有外周神經毒性的藥物主要包括紫杉類、鉑類和長春鹼類。

　　神經毒性的發生和嚴重程度與藥物的累積劑量和劑量強度明顯相關，目前主要減輕和控制外周神經毒性的方法是控制累積劑量和降低劑量強度。化療藥物導致的神經毒性多可於停葯後逐漸恢復，可配合神經營養藥物及理療等手段協助恢復。

　　9、皮膚毒性

　　化療藥物引起的全身皮膚毒性多種多樣，主要包括手足綜合征、放射回憶反應、座瘡樣皮疹、色素沉著、甲溝炎和指甲改變等。手足綜合征是手掌-足底感覺遲鈍或化療引起的肢端紅斑，是一種皮膚毒性，最常引起手足綜合征的藥物包括：卡培他濱、博來黴素、阿糖胞苷、多西他賽和舒尼替尼、索拉非尼等。防治措施包括宣教患者應穿戴寬鬆的鞋襪、手套以避免手足的頻繁摩擦和過度受壓，如出現手足綜合症應注意保持受累皮膚濕潤，在局部皮膚出現水泡後要防止水泡破裂並預防感染；一些中藥外用可治療化療致手足綜合症；必要時藥物減量或停止給葯後癥狀可緩解。放射回憶反應主要表現為曾接受過放療的皮膚部位，在應用化療藥物後再次出現類似於放療性皮膚損傷的表現。

　　最常引發放射性回憶反應的藥物有：多柔比星和放線菌素D。

　　10、脫髮

　　正常人體的毛囊生髮過程十分旺盛，化療藥物或放療可以損傷產生頭髮的增殖期毛囊細胞，可以導致暫時性或永久性的脫髮。脫髮可發生於化療後的數天至數周內，可引起明顯脫髮的藥物包括蒽環類、環磷醯胺、多西他賽、足葉乙甙等。脫髮多為暫時性，一般停葯後1-2個月後可再生。尚無有效的預防及治療措施。

　　11、泌尿系統毒性

　　化療藥物的泌尿系統毒性包括腎實質損傷及泌尿道刺激反應。

　　腎臟是藥物及其代謝產物的主要排泄器官，易受到藥物損傷。化療藥物可以直接損傷腎小球、腎小管、腎間質或腎的微循環系統，導致無癥狀的血清尿素氮、肌酐升高，甚至急性腎衰竭，也可因藥物在腎小管液中的溶解度飽和導致的排泄障礙和腫瘤溶解綜合征等間接因素導致損傷。常見的可致腎毒性的藥物包括順鉑、大劑量甲氨蝶呤、絲裂黴素、亞硝脲類和異環磷醯胺等。化療藥物引起的腎損傷以預防為主，化療前檢查患者腎功能，如果有腎功能損害應慎用腎毒性化療藥物，或根據腎小球濾過率調整藥物劑量、水化利尿以及鹼化尿液等。

　　引起泌尿道刺激反應的藥物主要是環磷醯胺和異環磷醯胺，由於兩者的代謝產物丙烯醛可以刺激膀胱，導致膀胱粘膜損傷，引起出血性膀胱炎，同時應用美司鈉可預防出血性膀胱炎的發生。此外，喜樹鹼類也有膀胱刺激性，可引起血尿。

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