醫脈通導語痴呆患者常伴有睡眠和晝夜節律紊亂，如果出現這些問題應如何管理？本文利用一個表格為大家呈現了痴呆患者睡眠障礙的臨床診治推薦，並就藥物治療方面進行重點討論。

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作者：Sharon Ooms, MSc1,（內梅亨大學醫學中心）；Yo-El Ju, MD MSCI（華盛頓大學醫學院）

所有類型的痴呆患者都常出現睡眠和晝夜節律紊亂。由於痴呆患者睡眠問題的多因素性，我們提出了一種評估和診療結構化方法。首先應治療原發性睡眠障礙如阻塞性睡眠呼吸暫停。應儘可能控制影響睡眠的合併症和藥物，以減少對睡眠的負作用。患者和照料者應保持良好的睡眠衛生，鼓勵在白天進行社會和體力活動。鑒於亮光治療和褪黑素一般無害，這些方法應首先考慮。藥物治療應慎重，因為其存在影響認知、鎮靜和導致老年人和痴呆患者跌倒的風險。無論哪種治療方式，都應該對痴呆和睡眠障礙的患者密切監測，監測個體化治療反應。

進行全面管理

痴呆患者睡眠問題的治療方法與一般人群相似，但需額外注意避免加重認知功能障礙，降低外傷風險，和減少照料者的負擔。

首先，應評估和治療所有原發性睡眠障礙。

第二，評估所有合併的情緒和焦慮障礙。

第三，評估疼痛、夜尿或其它可能影響睡眠的合併症，以及影響睡眠的藥物（包括治療痴獃性疾病的藥物），應調整劑量以優化睡眠-覺醒功能。例如，乙醯膽鹼酯酶抑製劑（例如，多奈哌齊，卡巴拉汀）和MAO-B抑製劑（如司來吉蘭）可能導致失眠，應在白天稍早時間服用。

此外，應該調整治療帕金森綜合征的多巴胺能藥物以盡量減少可能喚醒病人的夜間運動癥狀，同時盡量減少日間的鎮靜作用（特別是多巴胺激動劑）。管理患者的合併症和藥物治療需要與患者、照料者和其他醫生和醫療專業人員密切配合，通常這是護理伴睡眠障礙的痴呆患者最耗時的一方面。

最後，如果睡眠-覺醒問題持續存在，非藥物治療是首選，由於藥物治療存在鎮靜、認知加重、跌倒、損傷和藥物相互作用等問題。對於頑固性癥狀，也可以慎重加用藥物治療。理想情況下，應連續監測客觀測量例如腕動計和患者及照料者的主觀評估，隨訪治療反應。

臨床診治推薦

由於痴呆病理生理學、痴呆影響睡眠健康、合併原發性睡眠障礙、藥物治療效果及其他因素之間存在複雜的相互關係，因此有必要尋找一個全面的方法來診斷和治療痴呆患者的睡眠障礙。

表 痴呆患者睡眠障礙的臨床診治推薦

藥物治療

褪黑素

褪黑激素在傍晚從松果體中釋放，調節晝夜節律和睡眠。外源性褪黑素具有與光相反的晝夜相移作用，因此又具有輕度催眠作用。AD患者褪黑素水平下降。褪黑素已被證明可以改善輕度認知功能障礙患者的認知、情緒和睡眠-覺醒模式，表明褪黑素可能對痴呆患者有益。然而，現有關於褪黑素在痴呆患者中應用的證據是不明確的。2014年一項Cochrane薈萃分析納入三項隨機對照研究，沒有發現褪黑素使痴呆患者獲益。Dowling等發現褪黑素5mg與BLT聯合治療10周可使患者獲益。Serfaty等人使用6mg緩釋褪黑素治療2周，Singer等使用10mg或2.5mg褪黑素治療8周，均沒有發現褪黑素治療組與對照組之間有任何差異。

最大的研究包括189名養老院居民，大多數（87%）患痴呆，在這項研究中，睡前1小時服用褪黑激素2.5mg使睡眠時間增加27分鐘。但是褪黑素與撤藥行為和抑鬱有關，這種行為作用可通過BLT改善。

褪黑激素受體激動劑如雷美替胺可模擬褪黑素的作用。一項雷美替胺的隨機對照試驗已經進行，但沒有相關文章出版；但製造商和為Cochrane meta分析研究者提供的信息對研究進行了簡介和總結。輕中度AD患者服用雷美替胺1周後，腕動計記錄的總睡眠時間沒有改善；沒有提供按計劃治療8周結束後的結局數據。

總之，現有數據表明褪黑素可能使夜間睡眠獲益約半小時，並降低覺醒頻率。雷美替胺或緩慢釋放的褪黑素尚無已知獲益證據。在美國，褪黑激素被認為是一種營養補充劑，不受處方葯標準的管理。此外，研究所用的劑量和時間（這會影響褪黑激素的相移作用）各種各樣。因此，很難提出一個特定的劑量或時間，特別是許多研究是在睡前使用，這比用於增加睡眠階段的時間要晚。此外，在一項研究中褪黑素可能對情緒和行為有負面影響，除非與BLT聯用。一般情況下，低劑量的褪黑素耐受性好，副作用很小。因此，對最大行為干預無效的患者，可以嘗試在夜間使用低劑量褪黑素（2-5mg），聯合應用BLT，同時密切監測抑鬱癥狀和客觀隨訪睡眠/晝夜監測。

有鎮靜作用的抗抑鬱葯

有鎮靜作用的抗抑鬱葯常因其催眠的特質而被處方，但抗抑鬱藥用於痴呆患者睡眠治療的資料十分有限。僅有一項研究報道，AD患者睡前服用曲唑酮50 mg，夜間總睡眠時間延長42.5 min，並且沒有明顯副作用——包括認知。另一項研究中，AD患者服用米氮平15mg，2周後發現對睡眠沒有獲益，而且白天睏倦增加。有趣的是，一項痴呆患者抗抑鬱治療的成本-效果薈萃分析發現，與無治療組相比，米氮平與舍曲林均無成本獲益；但是，米氮平組所需的照料時間減少，6.7h vs 12.3 h，研究人員推測是由於米氮平組的睡眠改善。抗膽鹼能性質的抗抑鬱葯（如三環類抗抑鬱葯）可能加重AD和路易體痴呆（LBD）的認知障礙，大多數抗抑鬱葯也會加重不寧腿綜合征（RLS）。因此，即便中等量數據顯示曲唑酮可能改善痴呆患者的夜間睡眠，鎮靜作用的抗抑鬱葯應謹慎使用，並密切監測認知功能和RLS癥狀。

苯二氮?類受體激動劑

典型的苯二氮?類藥物，特別是長效製劑，具有跌倒、順行性遺忘、白天思睡、意識混亂和影響認知以及藥物依賴或濫用的風險。已有研究表明，長期使用苯二氮?類藥物與AD風險增加相關，但這種關聯是不確鑿的。非?苯二氮?類苯二氮?受體激動劑（NBBRAs，如唑吡坦、扎來普隆）是首選，因為他們的半衰期短，通常耐受性更好，藥物依賴或濫用風險較小。但是，NBBRAs沒有在痴獃人群中進行專門測試。此外，他們有一些副作用，例如在一般人群中的鎮靜和異相睡眠，老年人的跌倒。因此，這些藥物只有在有照料者密切照顧和最安全的生活/睡眠情況下謹慎使用，而且需要頻繁評估潛在的副作用和客觀性睡眠改善。

其他催眠藥物

在一項美金剛治療LBD的小樣本研究的事後分析中（治療組20例，安慰劑組22例），調查問卷顯示美金剛組的夜間活動較少，但Epworth睡眠量表（ESS）沒有差異。夜間活動的減少被解釋為快速眼動睡眠行為障礙（RBD）減少；但是這一發現沒有得到多導睡眠圖（PSG）證實。

一項非隨機研究納入新診斷為AD的患者，在多奈哌齊5-10mg的基礎上，對每晚頻繁蘇醒的患者（n=93）給予利培酮0.5-1mg，唑吡坦5-10mg，褪黑素2.55mg，或無藥物治療。5年後，利培酮組ESS和PSQI沒有惡化，而其他組的兩項指標均加重。

尚無食慾素受體拮抗劑（例如，suvorexant）或其他催眠類藥物在痴呆患者中使用的臨床試驗報道。

興奮劑

已有研究測試興奮劑如哌醋甲酯緩解痴呆患者冷漠癥狀的作用，但很少有研究檢測興奮劑對痴呆患者嗜睡的作用。白天嗜睡在LBD尤其常見，兩項小樣本研究檢測莫達非尼的作用。一項研究顯示患者的易疲勞癥狀輕度改善，但嗜睡沒有改善，另一項研究顯示無獲益。因此，雖然興奮劑可以用於診斷為嗜睡的痴呆患者，目前尚無證據推薦興奮劑在痴呆患者的廣泛使用。

總結

睡眠和晝夜節律紊亂在所有類型的痴呆患者中均很常見，並且可以表現為全天候癥狀。痴呆患者睡眠和晝夜節律紊亂的診療首先要評估和治療原發性睡眠障礙，然後是行為干預，其次是藥物治療。研究表明，睡眠衛生宣教、體育和社會活動、亮光療法和補充褪黑素具有中性至陽性作用，沒有明顯的不良副作用。很少有資料支持有睡眠障礙的痴呆患者使用催眠藥物，只有一項小樣本研究顯示低劑量曲唑酮可獲益。由於催眠藥物具有鎮靜、跌倒、認知功能加重的風險，應該非常謹慎地使用，並頻繁地連續評估安全性和客觀測量藥物療效。精心設計的研究、使用特定的痴呆病因診斷標準、正規地評估原發性睡眠障礙、晝夜節律表型與治療策略相結合、適合痴獃人群的治療劑量和方法，是確立有效干預痴呆患者睡眠和晝夜節律紊亂的治療措施所亟需解決的問題。

醫脈通摘譯自：Sharon Ooms, MSc1,Yo-El Ju, MD MSCI,Treatment of Sleep Disordersin Dementia.Current treatment options in neurology.DOI 10.1007/s11940-016-0424-3

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