儘管還有不足，但無損CAR-T療法成為最具潛力的抗癌方法之一；只要療效足夠強大，其他問題可以逐步優化。

《財經》記者 賀濤/文 王小/編輯

12歲的艾米莉·懷特海德（Emily Whitehead）臉上洋溢著笑容，像同齡的女孩子一樣活力十足。無法想像，艾米莉在五年前曾是一個白血病患者，經歷了兩輪化療失敗後，醫生已經無能為力。

在死亡的邊緣，艾米莉拚命抓住了那根稻草—— CTL-019，這是一種尚處於試驗階段的CAR-T細胞免疫療法，艾米莉奇蹟般地康復了。

2017年7月12日，美國食品和藥品監督管理局（FDA）的腫瘤藥物專家諮詢委員會投票10∶0，一致通過CTL-019用於治療兒童和青少年的急性淋巴性白血病。當天，艾米莉也來到現場助陣，成為CTL-019鮮活的療效證據。

在絕大多數情況下，FDA都會遵從專家諮詢委員會的意見，也就是說，CTL-019非常可能成為全球首個獲批上市的CAR-T療法，預計在10月3日，獲得最終批准。

2017年，很可能是CAR-T療法上市的元年。

「有生命力的藥物」

僅僅在幾年前，醫學界還對CAR-T療法能否治療癌症將信將疑。它的聲名鵲起，正是源於治癒艾米莉的神奇表現。

2010年，5歲的艾米莉患上急性淋巴細胞白血病(ALL)。在現代醫學的語境下，這種病的治療還是相當樂觀的：在100個罹患ALL的兒童中，有85人可以通過化療獲得痊癒。但很不幸，艾米莉不在此列。

在兩輪徒勞無功的化療之後，她處於器官衰竭的邊緣，身體狀態每況愈下，癌細胞仍在她體內瘋狂擴增，而醫生已經無計可施。

維繫兩年後，艾米莉和父母來到費城兒童醫院，參加在這裡進行的CAR-T臨床試驗。此前，只有幾個成年人早期接受過這項治療，其有效性和安全性存有太多未知，艾米莉成為第一個接受它的兒童患者。

這是艾米莉的最後一搏。

美國科學院院士、賓夕法尼亞大學Perelman醫學院病理系終身教授卡爾·朱恩（Carl June）是這個項目的主持者，當時，他對於治療結果也是心裡沒底，「那時非常懷疑我們培養的T細胞能否對抗她體內來勢洶洶的白血病癌細胞」。

CAR-T有個拗口的名字，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。治療過程是這樣的：抽取艾米莉的血液，從中提取名為T細胞的白細胞——它們是人體免疫系統的「士兵」；然後利用改良的艾滋病病毒對這些白細胞進行改造，普通「士兵」經過特訓成為「特種兵」，能夠識別並消滅癌細胞；這些變強的「特種兵」被送回艾米莉體內。

在經歷了連續高燒後，艾米莉掙脫了死神之手，重新開始體驗生命的美好。

CAR-T療法在艾米莉身上的成功，大大增加了研究者們的信心，不斷推動研究向前發展。到2015年4月，諾華製藥在全球範圍內啟動了一個多中心II期臨床試驗。此次FDA專家諮詢委員會對於CTL-019的絕對支持態度，正是基於這項臨床試驗的數據。

在這項臨床試驗中，CTL-019一次治療能夠讓83％的患者進入完全緩解，即白血病的癥狀和體征完全消失了。要知道，這些患者可不是普通的白血病患者，他們已經歷了各種可能的治療方法，如化療、靶向治療等，其中56％的患者接受過幹細胞移植的治療，但都未取得預期的效果，病情還在惡化。

通常情況下，他們的生存時間不超過半年。由此看來，CTL-019的療效確實驚人。

在美國，ALL是最常見的兒童癌症，約佔15歲以下兒童癌症確診病例的25％。其中，那些多次複發或者難治性B細胞ALL兒童及青少年患者，五年無病生存率低於10％－30％。CTL-019一旦獲批上市，將為這部分患者打開一條生路。

包括CTL-019在內的CAR-T細胞療法，與檢查點抑製劑藥物都屬於癌症免疫療法的範疇。免疫療法的基本原理就是，利用癌症患者自身的免疫細胞來清除癌細胞。

免疫療法的第一次重大突破發生在2011年，FDA批准了第一款檢查點抑製劑的藥物上市。至今，FDA已批准了多款檢查點抑製劑新葯。未來CAR-T細胞療法的批准，將成為免疫療法的第二次重大突破。這兩種癌症免疫療法之間存在很大差異。

從作用原理上，如果將人體免疫系統視為一輛戰車，則檢查點抑製劑的作用就像是鬆開剎車，讓免疫系統啟動；而CAR-T療法則是踩下油門，加速免疫系統的動員。

在適應症上，目前CAR-T療法在血液腫瘤上療效搶眼；而檢查點抑製劑則主要針對實體瘤，如晚期黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。

在臨床使用中，檢查點抑製劑是現成的藥物，每個患者服用的藥物是標準化產品；CAR-T療法則要針對個體進行定製，意味著每個患者輸入的細胞都不同。

許多免疫療法專家認為，一旦研究人員找出如何組合這些方法，癌症的治療將會實現最大進展。

毫無疑問，現在CAR-T療法已經成為最具希望對抗癌症的方法之一。作為該領域的主要研究者，卡爾在FDA專家諮詢委員會的投票結果公布後表示，這可能會開啟免疫療法新的篇章。

通常一種創新藥物上市需要8年-12年的時間，而CAR-T療法很可能只需要7年。「CAR-T是全新的一種細胞免疫療法，所有從科學到審批都是創新。」某國外大型製藥公司實驗室負責人告訴《財經》記者，一旦CTL-019獲批上市，將使今後的CAR-T審批更有據可循，對行業內的其他公司肯定是好消息。

它能成為癌症的終極療法嗎？

CAR-T療法的研發十分熱鬧，全球多個頗具實力的科研團隊雲集。人們不禁要問，這種療法有沒有可能最終治癒癌症？

至少卡爾相信，CAR-T技術實際是一個平台，各種癌症最後都可以通過它產生不同的抗原來治療，新的免疫療法能夠在未來取代以往標準的治療方法。

目前，CAR-T最成功的應用都和B細胞疾病有關，如ALL和大B細胞淋巴瘤。這是因為科研人員找到了一個精準的靶子—— CD19，它在B細胞分化初期就開始表達，瞄準這個靶，就可以對病變的B細胞實施打擊。

此次CTL-019申請上市的適應症為兒童或年輕人中複發或難治性的急性B細胞型淋巴性白血病。根據諾華的計劃，在今年內向FDA和歐洲藥品管理局提交另外的CTL-019備案，申請治療複發難治性成人瀰漫大B細胞淋巴瘤。

還有一個重要挑戰，就是如何推廣到其他種類的癌症。美國弗雷德·哈欽森癌症研究中心的免疫專家斯坦利·里德爾（Stanley Riddell）告訴《財經》記者，這需要識別在不同的癌細胞中表達的特有的靶向分子。然而截至目前，還沒有將CAR-T應用於實體瘤治療的成功案例。

從根本上說，無法預料和保證癌細胞都一定有可用於CAR-T治療的作用靶點。即使有的癌細胞上有靶點，但免疫系統未必識別；何況有的癌細胞根本沒有區別於正常細胞的抗原，情況非常複雜，「科學家只能現找現試，成功具有偶然性」。中國科學院遺傳與發育研究所生物學研究中心高級工程師姜韜稱。

可見，進一步擴展適用CAR-T治療的癌症種類，還有很大的難度，遑論觸及治癒癌症的終極目標。

在臨床研究中，CAR-T也表現出巨大的風險，主要是細胞因子風暴和神經毒性兩種副作用。

艾米莉就經歷了前者。在CAR-T細胞注射到體內後，她迅速發燒，血壓驟降，陷入重度昏迷，在重症監護室里靠呼吸機熬過了兩周。直到醫生髮現她體內的一種蛋白激增，表明她的免疫系統正在不斷攻擊自身，決定給她使用一種免疫抑製藥物，才阻止了這種自殺式攻擊。服藥後幾小時內，艾米莉好轉。第二天醒來時，恰好迎來她7歲生日。

細胞因子風暴的策動源，正是由於CAR-T細胞在殺死癌細胞的時候，會釋放大量的細胞因子，以激活更多的免疫細胞來共同對抗病原體，這就是細胞因子風暴。由於沒有準備，早期接受CAR-T治療的幾名患者都曾經高燒到昏迷不醒很久。

對於細胞因子風暴，FDA專家並不太擔心，因為可使用針對性的免疫抑製藥物來平息。他們更擔心的是神經毒性，這可能導致患者暫時的意識混亂或潛在的致命腦水腫。

葯企巨諾的一款CAR-T產品臨床試驗中，陸續出現5例腦水腫引發的患者死亡，因而先後兩次被FDA叫停，最終，巨諾宣布放棄這一產品；凱特製葯的KTE-C19在2017年4月底出現1例患者死亡，驚得投資人一身冷汗。在這場競賽中，諾華的CTL-019試驗未見腦水腫，這讓本來在研發勢頭上並不佔優的諾華脫穎而出。

FDA諮詢委員會希望，這些毒副作用能隨著醫護人員對CAR-T細胞療法經驗的不斷積累得到更有效的控制。里德爾稱，「CAR-T療法在一些患者中有不良反應，但大多數患者的不良反應是可控的。」

不過，阻擋CAR-T療法應用的最大障礙，很可能不是科學研究的暫時不足，而是經濟原因。

諾華給出的CTL-019產品的單次定價，高達60萬美元，據說是參照美國骨髓移植費用做出的。

上述國外大型製藥公司實驗室負責人表示，即使60萬美元的收費，很可能都不賺錢。原因是受限於臨床研究患者數目，目前僅停留在實驗室人工操作階段，其中分離和篩選細胞產生的相關費用較高。

CAR-T走向市場時，必須要考慮如何將實驗室里的技術放大到工廠批量生產。專註於癌症醫療產業的才金資本創始人宮惠珉告訴《財經》記者，CAR-T療法「從商業上還不是很成熟」，生產成本和複雜性都可能直接限制CAR-T療法的市場容量。

在T細胞從採集到回輸的整個過程中，涉及很多關鍵技術，即使諾華、巨諾和凱特製葯的產品，也是從學術機構獲得的，最終，產品要實現商業化必須對工藝進行改造優化，提高產品質量的穩定性。

然而，作為活細胞，CAR-T療法難以得到像普通藥物那樣的質量控制標準。活細胞往往在生產過程中產生很多差異。

上海葯明巨諾生物科技有限公司總經理李怡平在一次業內交流會議上透露，工業化產品的質量控制非常重要，質控的成本會佔到CAR-T生產成本的60％－70％。

實際上，CAR-T療法不適合做癌症治療的一線用藥。對於大多數白血病患者，通過便宜的化療即可治癒，根本沒必要接受又貴又複雜，還存在一定風險的CAR-T療法。

但對於一小部分其他治療都無效、別無選擇的患者，CAR-T提供了一個非常好的生存機會。

當然，這都無損CAR-T療法成為一個最具潛力的抗癌方法。最關鍵的一點，是它具有足夠說服力的療效，只要療效足夠強大，其他問題可以逐步優化。

中國能否彎道超車？

7月12日，當FDA腫瘤藥物專家諮詢委員會的討論議程正在進行時，大洋彼岸的中國食品藥品監督管理總局（CFDA）的一批專家也通過FDA官網，同步收看網路直播。第二天上午，CFDA藥品審評中心（CDE）生物製品臨床部部長高晨燕就接受製藥行業媒體《研發客》的專訪，稱CDE準備迎接第一個CAR-T在中國申報新葯臨床試驗。

這樣的快速反應，在中國的行政機關中實屬罕見。CDE對於本土CAR-T項目的殷切期盼可見一斑。實際上，CAR-T是中國為數不多的不落後於西方國家的藥品研發領域。

通過臨床試驗數據網站Clinicaltrials.gov查詢，截至2017年7月20日，全球註冊的關於CAR-T的臨床試驗有357項之多，其中在中國登記開展的有121項，已經在數量上甩下歐洲，直追美國的134項。

方正證券的一份關於CAR-T療法的研報分析，CAR-T療法技術屬性極強，可複製性強。對於新葯研發剛剛起步的中國，存在彎道超車的可能。

即使在美國，由於細胞藥物是一種「活的」成分，CAR-T療法的監管模式、推廣和傳統藥物不同，監管較為困難，以致形成了一種「技術領先、監管落後」的局面。研報分析稱，這種監管落後於技術的現狀，給了中小公司高速發展的機會。小型生物醫藥企業研發項目少、效率高、政策成本低，能夠更快速推動細胞治療技術。

西比曼、博生吉、安科生物、恆瑞醫藥、上海科濟、中源協和等眾多中國葯企已在布局CAR-T療法。

國外公司巨諾和凱特製葯也已進入中國，分別跟國內的葯明康德和復星醫藥聯合成立公司。這兩單合作性質相似，中方公司對國內法規的熟悉程度有明顯優勢，成立合資公司後，將有利於外企的產品在中國進入臨床研究。

而且，中國曾在審批新型生物製品上表現出敢為人先的勇氣。2003年，全球首個基因藥物「今又生」獲得批准；2005年，全球首個溶瘤病毒產品「安柯瑞」獲准上市。這都讓積極開發CAR-T療法的公司們，看到了成功獲批投入商業化應用的希望。

高晨燕預計，未來CAR-T產品在中國的申報會出現小高峰。

不過，對於CAR-T這種技術要求非常高的全新療法，前述大型國際製藥公司實驗室負責人建議，中國監管部門需要謹慎態度。在他看來，「不能說美國批了，中國就全面放開」。美國做CAR-T領先的主要就三家；而中國做CAR-T的公司有幾十家，其中真正有自己核心技術的極少。

儘管有那麼多的CAR-T臨床試驗在中國登記，目前中國公司還缺少優異的臨床數據來證明。

美國國家癌症研究所全球健康中心主任愛德華·特林布爾(EdwardTrimble)在早些時候告訴《財經》記者，CAR-T治療是非常有潛質的療法，但這需要訓練有素的醫生和非常好的實驗室來準備T細胞。他表示，即使在美國，也僅有幾家醫院有技術能力來提供CAR-T治療。

在中國，曾經有一批醫療機構在缺少大規模、正規的臨床試驗的前提下，就直接開始推廣已遭淘汰的、早期的免疫療法，並收取高額費用牟利。結果，沒有發現本土的艾米莉奇蹟，卻搞出「魏則西事件」。

2016年4月，21歲的癌症患者魏則西在武警北京總隊第二醫院接受生物免疫療法治療後，醫治無效死亡。當年5月4日，衛生計生委明確要求細胞免疫治療須停止應用於臨床治療，而僅限於臨床研究；12月16日，CDE發布通知，明確提出，細胞製品未來將按藥品評審原則進行處理。

高晨燕表示，從目前藥品註冊管理辦法來看，CAR-T療法應該按照藥品來申報和管理，這條路是通的。

在體內癌細胞消失一年後，艾米莉捧著一塊小黑板拍照留念，上面寫著：「1 Year Cancer Free」，如今，她已經拍了5張這樣的照片，小黑板上的數字漲到了「5」。而且，還會繼續漲下去。

如果有一天，CAR-T療法能夠在中國順利上市，相信也會讓一些中國患兒，在不幸中抓住幸運，重新煥發生命的活力。

（本文將刊發於2017年7月24日出版的《財經》雜誌）

推薦閱讀：

相关文章