文|菠蘿

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PD-1抑制劑帕博利珠單抗（俗稱K藥）在中國獲批肺癌一線聯合治療。

免疫療法首次在中國獲批後擴大適應症。

“K藥+化療”的總緩解率是單用化療的兩倍以上，48%對19%。

無論PD-L1表達水平高低，患者整體都可能從“K藥+化療”中獲益。

今天圈內的最重磅消息，PD-1抑制劑帕博利珠單抗（商品名可瑞達，俗稱K藥）在中國獲批肺癌一線治療了！

K藥是全球首個獲批進入到肺癌一線聯合化療的免疫藥物。

（一）

這次在中國批准的是K藥聯合化療，用於治療非小細胞肺癌中的非鱗癌患者。

這個適應症在美國於2017年被加速獲批，在歐洲於2018年9月獲批。爲加快新葯進入中國速度，加強創新葯在境內外同步上市的力度，今年中國藥監局出臺了允許使用境外臨牀數據的新規，K藥正是由此被納入了加速審評審批的名單。

現在，這一適應症在中國正式獲批，進一步縮小與發達市場的差距，對中國龐大的肺癌患者羣是個重大利好。

肺癌患者衆多，對無EGFR或ALK等敏感突變患者而言，標準療法效果欠佳，因此是免疫藥物上市後最大的受益人羣之一。到目前爲止，K藥在美國65%的銷售都來自肺癌。

圖片來源：Pharmews公衆號

這次K藥新適應症獲批是免疫療法進入中國後首次擴大適應症。目前K藥在中國獲批的適應症已涉及黑色素瘤和肺癌兩個癌種，雖然和它在美國已獲批的16個適應症還有一段距離，但着實將免疫療法在中國帶入了下一個發展階段。

K藥屬於PD-1抑制劑，其主要原理是打破癌細胞對免疫系統的抑制，重啓免疫T細胞，達到治療癌症的效果。關於PD-1抑制劑以及K藥的更多背景，以前我寫過很多，這次就不再贅述了，有興趣的請閱讀下面這些文章：

（二）

K藥之所以能被獲批用於肺癌一線，主要是依靠代號爲Keynote-189的臨牀試驗。

在試驗中，K藥聯合化療展現了非常好的療效。

比如，總緩解率（腫瘤顯著縮小比例）是單用化療的兩倍以上，48%對19%。

更重要的，是免疫療法聯合標準化療後，顯著提高了患者總生存率和無進展生存率，讓死亡風險降低了51%。對於晚期肺癌患者而言，這是非常大的進步。

死亡風險的降低是統計學的一個概念，不僅僅是中位總生存的改善（中位總生存是排名正中間的治療組和對照組對照,是一個點上的估計，而死亡風險HR的降低是一個面的改善，是整體治療組和對照組的差異）。

關於K藥一線治療肺癌，有幾個要點值得說明：

第一，這次批准並沒有限定PD-L1表達值。

在K藥的多個臨牀試驗中，腫瘤組織PD-L1蛋白表達高的患者受益最大，因此臨牀上可能推薦患者先做測試（PD-L1免疫組化）。但有個挑戰，就是穩定的PD-L1檢測並不好做，它全程至少有21步手工操作，目前國內多數病理科還在全面質量建設中。

幸運的是，這次的臨牀試驗中，無論PD-L1表達量高還是低，患者整體都能從K藥+化療中獲益，而且不同表達的患者的獲益程度類似，所以這次批准沒有要求患者有PD-L1高表達。

從下圖可以看出，即使PD-L1染色是陰性的患者，從總生存率來看，K藥+化療也是優於化療單藥的。

第二，這次獲批的是非鱗癌亞型，但肺鱗癌患者也可以從免疫療法中獲益。

這次批准的肺癌亞型是非小細胞肺癌中的非鱗癌。爲什麼鱗癌患者被單獨拎出來了呢？難道是因爲鱗癌患者不會從免疫療法獲益麼？

並不是的。事實上，鱗癌整體是獲益較大的羣體。這次之所以沒有包含鱗癌，主要是因爲它單獨有一個臨牀試驗（代號爲Keynote-407），數據需要單獨審批，但我們已經在2018年的ASCO會議上看到它非常不錯的結果，中國也已經遞交了這個適應症的上市申請，應該不遠了。

非鱗癌和鱗癌在聯合化療的時候之所以要分開做臨牀試驗，是因爲它們用的化療藥不同。非鱗癌的主要標準化療是培美曲塞和鉑類聯合方案，而鱗癌的主要標準化療方案是紫杉醇或白蛋白紫杉醇聯合鉑類。

第三，有敏感EGFR突變或ALK融合突變的患者不適合。

大量研究表面，有EGFR或ALK突變患者一線使用PD-1抑制劑，效果都不是特別理想，而且盲目嘗試EGFR或ALK靶向藥物+免疫藥物組合，因爲可能引起嚴重的副作用，得不償失。因此，如果肺癌患者被查出有這兩類突變，還是應該先把注意力集中在靶向藥物上。

但如果靶向治療失敗，能否用免疫療法呢？

這個目前還沒有答案，但一些方案正在臨牀試驗中。比如K藥聯合化療應用於EGFR靶向藥（包括一代和三代）治療耐藥患者的Keynote-789研究正在入組中。很期待看到結果。

（三）

就PD-1類免疫療法而言，越來越多專家支持早用藥，這是K藥在國內被批准用於一線的背後邏輯。

這點不難理解：免疫藥物依靠患者的免疫細胞起作用，因此理論上患者自身免疫系統狀態越好，效果會越理想。

毫無疑問，K藥這次在中國的適應症擴展，無論對於患者，還是企業都是很大的利好消息。K藥在國外已經在16個大適應症中獲批（最新一個是皮膚癌），根據目前的開放政策，肯定都會逐漸在中國同步，惠及更多患者。