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黃文倩 孔靜儀 張師前

來源：張師前微信號

本文發表於中國實用婦科與產科雜誌2015年11期

摘要：腹膜假粘液瘤是一種少見疾病，迄今對本病的認識仍存在不少爭議，包括其起源、病理分型、診斷、治療與預後，甚至是準確的定義仍在爭論中。本文通過收集近年來關於腹膜假粘液瘤的文獻，回顧其診斷、治療中的相關問題，為臨床工作者在腹膜假粘液瘤患者的診斷、治療和判斷預後方面提供某些思路。

關鍵詞：腹膜假粘液瘤；診斷；治療；預後

Diagnosis and treatment of pseudomyxoma peritonei. Huang Wen-qian,KONG Jing-yi, ZHANG Shi-qian. Department of Obstetrics and Gynecology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan, 250012, China.

Corresponding author: ZHANG Shi-qian，E-mail: [email protected]

Abstract:Pseudomyxoma peritonei (PMP), as a rare disease, is still controversialbecausethe origin, pathology, diagonsis, treatment, prognosis, and even itsdefinition are still under debate. We collected recent studies of pseudomyxoma peritonei and review the related problems about its diagnosis and treament, aiming to provide a new idea for physicians to diagnosis, treat and estimate prognosis.

Keywords:Pseudomyxoma peritonei;diagnosis;treatment;prognosis

腹膜假粘液瘤（Pseudomyxoma peritonei, PMP）是一種少見的以具備分泌粘液的細胞在盆腹腔腹膜種植併產生大量膠凍樣粘液為特徵的疾病，涉及到一系列不同生物學行為的黏液性腫瘤，代表了一個廣泛的疾病總體。20世紀後半葉關於PMP原發性卵巢或闌尾起源的爭論達到頂峰，結論認為PMP絕大多數起源於闌尾腫瘤向腹膜腔釋放的黏液性腫瘤細胞^[1]。同時出現了一種PMP的新治療方案，即根治性手術聯合腹腔內熱灌注化療^[2]。甚至有人認為，腹膜假粘液瘤不是一個疾病，而是不同疾病的最終表現^[3]。

1 PMP的起源與組織病理學

1.1 PMP的起源 PMP主要起源於闌尾黏液性上皮腫瘤^[1,4,5]，其他罕見起源有結腸、胃、胰腺、卵巢和臍尿管^[6]。免疫組化研究證實PMP為CK18和CK20陽性，CK7多為陰性，而絕大多數卵巢黏液腫瘤表現為CK7陽性。遺傳學檢測特定染色體的雜合性缺失或Kras突變模式，均證實卵巢病灶可能為繼發性病變^[6]。PMP患者中卵巢受累在絕經前患者中多見（年齡小於50歲）^[7]。除外純機械性因素，激素微環境因素亦應考慮在內。少數病例原發部位可見於卵巢、臍尿管、結腸^[8]，病理類型包括粘液性囊腺瘤、交界性、低度惡性潛能甚至合併囊腺癌，而闌尾正常^[9]。卵巢起源可解釋PMP在女性中發病率較高^[5]，原發於卵巢腫瘤者病灶多為單側且為多發囊腫，腫瘤細胞在卵巢內部而非卵巢表面。

1.1.1組織病理學 縱觀PMP的認識與發展演變歷程，診療歷史上PMP具多種命名，這與不同作者對疾病來源的認識不同有關，因而並被歸入不同的疾病範疇^[10]，林林總總包括膠狀癌、杯狀細胞癌、（粘液性）囊腺癌、腹膜粘液性囊腺癌（PMCA）、播散性腹膜黏液蛋白病（DPAM）、粘液性腺癌（MACA）、低級別闌尾黏液性腫瘤（LAMN）、腹膜假粘液瘤綜合征、卵巢假粘液瘤、惡性潛能未定的闌尾粘液性腫瘤、交界性闌尾粘液性腫瘤等等。

20世紀後半葉關於PMP原發性卵巢或闌尾起源的爭論達到頂峰，結論認為PMP絕大多數起源於闌尾腫瘤向腹膜腔釋放的黏液性腫瘤細胞^[1]。於是基於闌尾起源學說，在不同病理類型的闌尾腫瘤中，杯狀細胞病變（或癌）曾被命名為杯狀細胞類癌，但其基因組成、蛋白表達和臨床表現與腺癌類似^[11]；除外杯狀細胞癌，腺瘤（鋸齒狀腺瘤）、囊腺瘤、惡性潛能未定的闌尾黏液性腫瘤、囊腺癌、粘液性腺癌及印戒細胞癌中的病理表現都有腸細胞表型並且生長模式類似，皆具有圓柱形假復層上皮組成的囊腔或腺管；印戒細胞型呈瀰漫性生長。鑒於這些腫瘤呈現廣泛轉移的黏液性腹膜疾病，大多傾向認為屬於PMP的疾病範圍^[12]。

1.1.2 組織病理學分級 闌尾原發性腫瘤病理類型分為良性和惡性，而腹膜假粘液瘤存在連續性組織病理學改變，因此多位作者建立了不同的組織學分級系統對其進行評價。

Ronnett等^[8]基於109例病理組織學標本，將PMP分為三個類別：播散腹膜粘液腺瘤（diffuse peritoneal adenomucinosis,DPAM）、腹膜粘液腺癌（peritoneal mucinous carcinoma,PMCA）和交界性/未分型亞型（intermediate/discordant subtype,PMCA-I/D）。Loungnarath 等^[13]將PMP分為Grade1,2,3三個級別。Bradley^[12]與Murphy^[14]等則提出將PMP分為低級別（包括DPAM和DPCA-I/D），和高級別（包括PMCA）兩個類型。^[12]

PMP主要由低級別病變（DPAM 或級別1）組成，僅有局部的「轉移」潛能，具有不同的臨床過程^[8]，而高級別病變（PMCA或級別3）與黏液性腫瘤的腹膜轉移相當。有些病理類型含腫瘤細胞多但缺乏異型性或核分裂象，或只有核分裂象而缺乏其他特徵，因而被歸入中間型分類（PMCA-I或級別2）。

組織病理類型、細胞分級對於評估患者預後和決定治療方案具有重要作用，然而受病理取材和診斷技術水平的限制，至今未能在臨床實際中廣泛應用。有人認為根據患者臨床癥狀和腹膜病灶即可得到正確診斷，並在腫瘤細胞減滅術前確定治療方案。Moran總結了與預後差相關的臨床癥狀，包括複發間隔短，具有全身癥狀或一般狀況差，腹部多發實性腫物，腫瘤標誌物顯著增高等^[15]。

2.PMP的診斷

2.1 PMP的臨床表現 PMP典型臨床表現為果凍腹，有30%～50%的患者出現腹圍增大。早期可表現局部癥狀，如闌尾炎樣癥狀、下腹痛、盆腔腫物、查體發現卵巢腫瘤、其他原因腹部手術發現腹腔內粘液等。癥狀不典型或一過性腹痛，患者未行進一步檢查，或經影像學明確手術指證而未明確腫瘤性質時行腫瘤細胞減滅術，或沒有發現隱匿闌尾腫瘤或腹膜粘液病灶的情況下行闌尾手術，都可造成病情不斷進展，於數月或數年後才最終診斷為PMP。

2.2影像學檢查 超聲檢查具有實用性，但需要結合CT。細針穿刺所抽取細胞少，發生取樣失敗幾率大，因而不能單純通過細針穿刺活檢病理結果進行診斷。CT是診斷PMP的金標準^[16]，可以發現早期闌尾周圍粘液及合併闌尾腫瘤，晚期可見典型粘液腹水造成肝表面「扇貝樣」壓跡，並可通過分區評估切除可能性及預後。然而CT評分系統不適用於低級別病變（DPAM和許多PMCA-I/D），因其病變範圍不影響完成腫瘤減滅術；對於高級別病變（PMCA或某些PMCA-I/D），應當通過CT評估能否切除腫瘤，尤其小腸受累者，其預後有顯著影響^[23]。有研究嘗試通過不同CT表現來區別DPAM或PMCA亞型^[16]。DPAM亞型多表現為大量黏液性腹水、鈣化、「扇貝樣」壓跡，而PMCA多表現為胸腔、大網膜累及和淋巴結轉移徵象。

2.3實驗室檢查及免疫組化 56%～75%的患者可出現CEA升高，58%～67%的患者為CA199升高，而腫瘤標誌物的基線水平與病程和腫瘤切除完成度具有相關性。CA125 的診斷敏感性近期檢測接近60%。這些升高的腫瘤標誌物對手術完成幾率和生存期也具有提示價值，並可用於術後隨訪。

免疫組化標誌物對於判斷腫瘤來源具有重要意義。細胞角蛋白（cytokeratin, CK）20，CEA和CDX-2在原髮結直腸和闌尾腫瘤中均為陽性，而在原發卵巢腫瘤中均為陰性，在96%的PMP病例中可有CK7、CA125 和IL-9陽性 。近期研究中在腹膜黏液腺蛋白病中和腹膜黏液性癌不斷發現MUC-2表達。這可能與腫瘤細胞的細胞外分泌型粘液的積累有關。

2.4 PMP與卵巢粘液瘤（癌）的鑒別診斷 我們婦科醫師更喜歡追根求源，當面臨具體病人時總願意刨根問底，然而不幸的是，鑒於PMP的病理學分型仍具有相當大的爭議，PMP與卵巢粘液瘤（癌）的鑒別仍然是問題多於答案。最終必須依據病理學類型方可做出診斷與鑒別診斷。按照Ronnett等^[8]的病理學分類系統，PMP的三個類型分別是播散腹膜粘液腺瘤（DPAM）、腹膜粘液腺癌（PMCA）和交界性/未分型亞型（PMCA-I/D）。DPAM起源於闌尾粘液腺瘤，產生大量粘蛋白，但是粘液上皮細胞成分少，細胞異型性和增生不明顯，預後較好。PMCA則起源於卵巢粘液腺癌，會產生更多的粘液上皮細胞，其病理學表現與典型的粘液腺癌相符，預後較差。PMCA-I/D的特性介於DPAM和PMCA之間，預後也在二者之間。

3治療

3.1手術治療 因其他手術意外發現闌尾表面粘液沉積，或者存在闌尾黏液性上皮腫瘤，有人認為兩者均為早期PMP，肯定存在腹腔轉移。目前對於早期PMP的治療尚無共識，切除闌尾和腹腔內粘液病灶後可進行觀察隨訪，隨訪時間可長達5年^[17]。若存在淋巴結受累或腫瘤累及闌尾根部，可考慮回盲部切除或升結腸全部或部分切除術。腹膜、大網膜表面布滿黏液性腫瘤病灶或黏液性腹水的典型PMP應行根治性手術，即傳統的腫瘤細胞減滅術，理想的腫瘤細胞減滅術能延長患者生存期，對於控制癥狀及長期緩解有益。

聯合治療由Sugarbaker在1990年提出，包括壁層腹膜切除術及受累臟器切除術，術後聯合腹腔內熱灌注化療（heated intraperitoneal chemotherapy, HIPEC），目前應用廣泛。術前常通過腹膜腫瘤指數（peritoneal cancer index, PCI）^[18]評估腫瘤累及範圍、可切除得可能性及預後。壁層腹膜切除術是通過腹膜下無血管間隙切除所有腫瘤，包括大網膜和脾臟切除，左膈下和右膈下腹膜剝離，膽囊切除和小網膜切除，胃竇切除，直腸乙狀結腸和子宮雙側附件切除、盆腔腹膜切除^[19]。病灶集中者需行回盲部切除或右半結腸切除術，之後行迴腸吻合術或臨時性或/及永久性迴腸造口術。大網膜切除時結紮胃右動脈的分支，因此患者可能需行胃造口術和高位空腸造口術以進行胃排空和營養支持。

術後通過CC評分系統或殘餘腫瘤（R）分級對腫瘤減滅術的完成滿意度進行評分。CC評分系統中：CC-0是腫瘤完全切除，切緣陰性，CC-1是殘餘腫瘤最大直徑小於2.5 mm，CC-2是殘餘腫瘤最大直徑2.5～25 mm，CC-3是殘餘腫瘤最大直徑大於25 mm。R分級系統中：R0是無腫瘤殘餘，R1是鏡下腫瘤殘餘，R2是肉眼可見腫瘤殘餘，R2又分為R2a（小於2.5 mm）和R2b（大於2.5 mm）^[20]。

HIPEC直接將化療藥物輸送送入腹膜腔內，保持三室模型下較高的藥物濃度，直接作用於腫瘤病灶，並且全身副作用較低。另外，高溫可增強細胞抑製藥物的穿透作用^[3]。值得注意的是，因為藥物的穿透作用有限，HIPEC僅對於術後殘餘少量大體病灶的患者有益。術中HIPEC應當在腸吻合術前進行。HIPEC有開放和閉合兩種技術以及多種化療藥物^[5]。絲裂黴素因具有良好的藥物動力學，被廣泛用於PMP的腹腔化療（單葯或聯合應用）。

3.2其他治療方法 腹腔鏡治療PMP，能夠全面探查腹腔，吸出黏液性物質，可以同時灌注藥物（如5%葡萄糖）溶解粘液 ^[21]，切除闌尾或右半結腸，通過穿刺孔可放置腹腔內導管進行化療。但是對於晚期或有腹部手術史者，鑒於廣泛的盆腹腔臟器嚴重粘連，腹腔鏡手術用於PMP的治療仍存在一定的局限性，目前尚無足夠數據支持腹腔鏡作為PMP標準治療^[22]。

非手術治療如粘液溶解治療（腹腔內灌注2.5%葡萄糖並定期吸出）缺乏可靠證據。手術聯合光動力治療（PDT）可用於腹膜疾病但作用與價值有待於進一步評價^[22]。腹腔放療可能對無病生存期有一定改善，但大範圍腹部放療副作用大，效果可能不盡人意。複發和高級別病變患者全身化療是唯一的治療方法^[23]。

4.PMP的預後^[3] 有學者調查了來自全球16家機構近2300例PMP患者，經過理想的腫瘤細胞減滅術為主的綜合治療，將病理分型分為DPAM組、PMCA組和PMCA-I/D（交界性腫瘤）組，結果證實PMP的組織病理學分型與預期結果有密切的聯繫。DPAM的五年生存率為81%，PMCA-I/D組五年生存率為78%，而PMCA為59%。多變數分析表明PMCA的組織病理學分型是不良預後的獨立影響因素。巧合的是，DPAM組與PMCA-I/D組的預後結局相似，這又支持PMP的二分型法即高級別（DPAM，交界性腫瘤）與低級別（PMCA）兩型。這使不同研究之間的比較更具有了實際意義。

除PMP組織潛在的生物學特徵之外，另一項重要的影響PMP患者預後因素是能否徹底切除全部肉眼可見的病灶，亦即理想的腫瘤細胞減滅術。PMP患者的主要死亡原因是多灶腸梗阻。如手術達到CC-0，五年生存率可以達到85%。當殘餘病灶小於2.5mm時（CC-1），五年生存率可達到80%。相反如手術後有肉眼可見的腫瘤灶殘留（CC-2/3），五年生存率僅為24%。

與治療相關的嚴重併發症也是不良預後的因素之一。腫瘤細胞減滅術聯合HIPEC療法，24%的患者出現嚴重併發症，這其中10%的患者需手術干預，再次手術相關因素主要包括出血、吻合口瘺以及腸瘺。目前有相關研究證實，保留盆腹腔臟器功能的手術在低級別PMP患者中可以達到與細胞減滅術聯合HIPEC相同的生存結局。有鑒於此，對於PMP仍無「金標準」的治療方法。於是我們需要思考，在保證預後良好的前提下，死亡率低的保留功能的切除術（尤其是附加性腸道手術）與徹底的腫瘤細胞減滅術之間應如何平衡選擇？如若腫瘤細胞減滅術滿意度高，HIPEC是否還能使病人從繁雜的治療中獲益？凡此均需要大量循證醫學的證據進一步驗證。

總之，PMP的診治如同其他腫瘤學中許多具有爭論性的問題一樣，目前存在的問題依然遠遠多於答案。

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